帕金森病的靜息態(tài)功能磁共振成像數(shù)據(jù)分析方法研究進(jìn)展

李曉陵，姜曉旭，王豐,，曹丹娜,，劉曉慧，蔡麗娜

1黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；2黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)

帕金森病(PD)好發(fā)于中老年人，是一種累及多系統(tǒng)的神經(jīng)退行性疾病，中腦黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的變性死亡是其主要病理改變[1]。PD通常以運(yùn)動癥狀為主要臨床特征，主要表現(xiàn)為肌強(qiáng)直、靜止性震顫、動作遲緩，中晚期患者還會出現(xiàn)姿勢平衡障礙等[2]。目前臨床上常采用功能磁共振成像(fMRI)技術(shù)研究PD的致病機(jī)理，由于PD患者的癥狀特點，臨床研究以靜息態(tài)fMRI(rs-fMRI)技術(shù)的應(yīng)用最為普遍[3]。rs-fMRI是一種新興的探測基線狀態(tài)下腦部自發(fā)神經(jīng)活動的非侵入性方法，通過血氧水平依賴(BOLD)效應(yīng)探索PD相關(guān)人體腦神經(jīng)活動與血液動力學(xué)改變之間的關(guān)系[4]。rs-fMRI數(shù)據(jù)分析處理方法主要包括低頻振幅(ALFF)分析法、局部一致性(ReHo)分析法、靜息態(tài)功能連接(FC)分析法，F(xiàn)C分析法又包括腦網(wǎng)絡(luò)分析法、獨立成分及種子點功能連接分析法、格蘭杰因果分析法(GCA)等。本研究對上述PD的rs-fMRI數(shù)據(jù)分析方法作一綜述。

1 ALFF分析法

ALFF分析法是指在靜息狀態(tài)下將功能磁共振聚焦于低頻(即0.1 Hz以下)的血液氧合水平相關(guān)信號的自發(fā)波動。ALFF是rs-fMRI信號的一個指標(biāo)，可以分析關(guān)于大腦網(wǎng)絡(luò)中某個區(qū)域或其位置的活動幅度信息，其計算方法是將特定低頻范圍內(nèi)的振幅相加[5]。由于靜止的左右初級大腦運(yùn)動皮質(zhì)產(chǎn)生BOLD信號低頻波動的一致性，形成了一種連接模式，這種模式類似于通過雙側(cè)手指敲擊任務(wù)得到的激活模式。Kwak等[6]使用ALFF分析rs-fMRI數(shù)據(jù)，并納入藥物因素，結(jié)果顯示使用多巴胺能藥物治療的PD患者會發(fā)生自發(fā)性神經(jīng)振蕩；未使用多巴胺能藥物的患者rs-fMRI顯示原發(fā)性、繼發(fā)性運(yùn)動區(qū)域以及前額皮質(zhì)區(qū)域ALFF異常升高，服用多巴胺能藥物的患者這些異常的高BOLD信號振蕩減少，但并沒有恢復(fù)正常，證實多巴胺能藥物能有效緩解PD癥狀。Skidmore等[7]利用ALFF作為PD患者靜息狀態(tài)下大腦活動水平的指標(biāo)，結(jié)果顯示患者大腦許多區(qū)域活動減少，包括補(bǔ)充運(yùn)動皮層、中額葉皮層、右側(cè)額中回、左側(cè)小腦(小葉Ⅶ/Ⅷ)以及右側(cè)小腦(小葉Ⅳ/Ⅴ)活動增加，提示rs-fMRI可以作為PD的分析工具。有研究使用ALFF分析法發(fā)現(xiàn)，PD焦慮癥患者與焦慮相關(guān)的大腦區(qū)域(包括腦干)活動增加[8]。ALFF分析法可直接對低頻振蕩的振幅進(jìn)行分析處理，但其僅能從低頻域角度進(jìn)行分析。因此，ALFF分析法是側(cè)重于局部腦功能分析的一種方法[9]。

2 ReHo分析法

ReHo分析法是一種數(shù)據(jù)后處理技術(shù)，通過分析時間序列相類似的體素以及與其臨近多個體素中的BOLD信號波動來探測腦功能，用于評估運(yùn)動障礙患者的功能連接。ReHo分析法側(cè)重于短距離功能連通性，目前多使用該方法觀察PD患者靜息狀態(tài)下神經(jīng)活動的調(diào)節(jié)情況。Li等[10]通過ReHo分析法測量受試者靜息狀態(tài)下的腦活動，并通過基于體素的形態(tài)學(xué)(VBM)方法分析獲得腦灰質(zhì)(GM)體積；結(jié)果顯示，與正常對照人群相比，PD患者左額上回、左額旁小葉和左額中回的GM體積減小，其運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)發(fā)生明顯改變，包括右側(cè)初級感覺皮層(S1)ReHo降低、左側(cè)運(yùn)動前區(qū)和左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層ReHo升高。因此，ReHo異常可能是診斷PD的一個潛在指標(biāo)。王豐等[11]采用Reho分析研究發(fā)現(xiàn)，PD患者在靜息狀態(tài)下存在異?；顒拥哪X區(qū)，包括右側(cè)中央前回、雙側(cè)楔前葉等。有研究顯示，PD伴有凍結(jié)步態(tài)患者左側(cè)尾狀體中ReHo增加，左側(cè)環(huán)狀回/后中央回中ReHo降低，為探討PD的發(fā)病機(jī)制提供了新視角[12]。研究表明，利用ReHo分析功能磁共振成像以研究局部腦功能變化，對PD的診斷具有重要意義[13,14]。但是，ReHo分析法對局部結(jié)構(gòu)和血液流動不敏感，雖然該方法得到的數(shù)據(jù)更加準(zhǔn)確，但無法剔除不良的空間配準(zhǔn)。

3 FC分析法

FC即超過一定閾值或超過了給定閾值，就認(rèn)為存在功能連接。近年來相關(guān)研究評估了健康和病理狀況大腦在靜息狀態(tài)下的BOLD信號，揭示了在靜息狀態(tài)下存在“內(nèi)在”空間分布的功能連接網(wǎng)絡(luò)(RSNs)。與任務(wù)態(tài)的fMRI相比，rs-fMRI允許同時研究不同的網(wǎng)絡(luò)，有助于提高發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)連通性的概率。研究證明，PD患者存在與基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)在廣泛區(qū)域內(nèi)的功能連接性降低，其準(zhǔn)確率高達(dá)85%，為rs-fMRI診斷早期PD提供了依據(jù)[15]。不同類型PD患者的發(fā)病機(jī)制均與大腦網(wǎng)絡(luò)連接被破壞有關(guān)。FC分析法可反映全腦體素與線性之間的相關(guān)程度，是一種對全腦整體功能活動進(jìn)行分析比較的方法，但在數(shù)據(jù)分析中研究者的選擇會造成結(jié)果存在主觀性偏倚。

近年來許多學(xué)者利用rs-fMRI的腦功能連接探索針刺療法治療PD的臨床效果。Yu等[16]研究顯示，PD患者經(jīng)針刺治療后疼痛減輕效果優(yōu)于藥物治療者，且針刺治療的患者存在4個連接的連通性增強(qiáng)，1個在左側(cè)顳中回(MTG)和中央前回(PCG)之間，另3個在右側(cè)中央前后回之間、邊緣上回和PCG之間、MTG和島葉皮質(zhì)之間；這說明針刺可通過刺激相關(guān)的腦區(qū)來減輕PD患者的疼痛，而靜息態(tài)fMRI可直接反映針刺治療的作用區(qū)域。李曉陵等[17]總結(jié)了近年來運(yùn)用fMRI技術(shù)觀察穴位與非穴位、單一腧穴、不同腧穴以及不同針法、刺激時間的腦效應(yīng)研究，認(rèn)為fMRI技術(shù)在針刺治療的腦效應(yīng)研究中具有重要意義。

3.1 腦網(wǎng)絡(luò)分析法 Fling等[18]對26例PD患者和15例年齡匹配的正常受試者進(jìn)行了rs-fMRI和彌散張量成像分析，結(jié)果顯示與正常受試者對比，PD患者左側(cè)小腦、左側(cè)運(yùn)動皮層和左側(cè)頂葉皮層的功能連接強(qiáng)度增加。Wu等[19]基于圖論分析PD患者靜息狀態(tài)下大腦運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的功能連接變化，由此得出運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)內(nèi)各區(qū)域的總連接度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)的PD患者補(bǔ)充運(yùn)動區(qū)、左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層和左側(cè)殼核的功能連接明顯減低。這說明PD患者在靜息狀態(tài)下運(yùn)動網(wǎng)絡(luò)的功能連接模式被破壞，運(yùn)動神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在基線狀態(tài)下的這種異常功能連接可能是導(dǎo)致PD患者某些運(yùn)動功能缺陷的重要因素。有研究[20]采用嗅覺fMRI和rs-fMRI對20例PD患者和20例健康對照者進(jìn)行對比觀察，結(jié)果在PD患者嗅覺fMRI發(fā)現(xiàn)了一個由后梨狀皮質(zhì)、腦島、右室前額皮質(zhì)和丘腦組成的嗅覺網(wǎng)絡(luò)；與健康對照者比較，PD患者雙側(cè)島葉和前額皮質(zhì)的活動明顯減少，但嗅覺皮質(zhì)本身的活動無顯著差異，說明PD患者的嗅覺功能障礙與嗅覺腦網(wǎng)絡(luò)無明顯相關(guān)性。有研究使用基于體素的形態(tài)測量學(xué)(VBM)和rs-fMRI研究大腦結(jié)構(gòu)和網(wǎng)絡(luò)功能連接的變化，結(jié)果顯示圖論和網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涠攘繉τ谠\斷PD具有重要意義，可用于評估疾病進(jìn)展和監(jiān)測治療效果[21]。

3.2 獨立成分及種子點功能連接分析法 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(DMN)是一個大腦系統(tǒng)，其內(nèi)部存在結(jié)構(gòu)連接，是一個在靜息態(tài)下被激活的大腦功能網(wǎng)絡(luò)，其典型區(qū)域包括海馬形成(HF)、內(nèi)側(cè)前額葉皮層(mPFC)和后扣帶皮層(PCC)等。Gorges等[22]采用rs-fMRI觀察PD患者DMN內(nèi)部各種子點功能連接變化，并分析視覺量化動眼神經(jīng)運(yùn)動與功能連接指標(biāo)之間的可能聯(lián)系，結(jié)果顯示DMN在PD的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用。雙側(cè)扣帶回是測定認(rèn)知下降的關(guān)鍵點，有研究以DMN為種子點研究PD認(rèn)知功能障礙患者PCC的腦功能連接變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PD認(rèn)知功能障礙患者靜息狀態(tài)下PCC與右側(cè)額上回及右側(cè)顳葉功能連接受損，提示PCC可能是與PD患者認(rèn)知下降有關(guān)的一個重要部位[23]。Baggio等[24]采用獨立成分分析法(ICA)識別DMN、雙側(cè)額頂葉網(wǎng)絡(luò)(FPN)和背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(DAN)，以評估相關(guān)的灰質(zhì)萎縮；結(jié)果顯示在輕度認(rèn)知功能障礙患者中，DMN內(nèi)的DAN-FPN連接減少，DAN-DMN正常連接喪失。

3.3 GCA GCA是一種源于計量經(jīng)濟(jì)學(xué)的時間序列分析技術(shù)，在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用越來越多，側(cè)重研究不同腦區(qū)之間功能連接的方向性和有效性。有效連接是指一個腦區(qū)的活性改變使另一腦區(qū)的活性發(fā)生相應(yīng)改變，而基底神經(jīng)節(jié)神經(jīng)回路的功能改變是PD的主要臨床特征。Wu等[25]運(yùn)用GCA研究PD患者在靜息狀態(tài)下黑質(zhì)致密部(SNc)基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的因果連接，結(jié)果表明對照組SNc激活的輔助運(yùn)動區(qū)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)和背外側(cè)PFC的活動增加，而PD患者SNc激活相同結(jié)構(gòu)的活動減少，左旋多巴可使連接模式部分正?；?。多巴胺能系統(tǒng)影響廣泛的大腦網(wǎng)絡(luò)，包括運(yùn)動和認(rèn)知網(wǎng)絡(luò)，繼發(fā)于多巴胺缺失的PD患者基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)連接模式異常，在病情較重的患者中這種異常更為明顯，說明通過GCA可發(fā)現(xiàn)更多PD相關(guān)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變。

綜上所述，rs-fMRI是一種探測靜息狀態(tài)下腦部自發(fā)神經(jīng)活動的新興技術(shù)，通過運(yùn)用多種不同的rs-fMRI分析方法，我們可以發(fā)現(xiàn)PD患者大腦中存在多區(qū)域功能障礙，這些區(qū)域包括基底節(jié)區(qū)、額頂葉區(qū)以及前額邊緣系統(tǒng)等。目前關(guān)于大腦作用機(jī)制的研究還僅僅停留在相對淺表的層面，通過運(yùn)用多種不同的分析方法，有助于更深入了解PD的發(fā)病機(jī)制，同時對于其診斷及治療均具有重要意義。