天然黃酮類化合物對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究進(jìn)展

司延如，尹祾軒，王國(guó)輝,2，楊濰濰,2，李清華

1濰坊醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053；2山東省高校生物藥物重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

高血壓是臨床常見(jiàn)的慢性病，也是心腦血管病主要的危險(xiǎn)因素，有高致殘、致死率，給社會(huì)及患者家庭造成沉重負(fù)擔(dān)。年齡、生活習(xí)慣等因素導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞功能異常，使腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)(RAAS)發(fā)生病變，一氧化氮(NO)、內(nèi)皮素(ET)等各種血管活性物質(zhì)平衡紊亂，血管內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法正常行駛收縮舒張功能，而且細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，引起細(xì)胞異常收縮，使血管阻力增加，血壓升高，并且隨著血壓升高，機(jī)體血管平滑肌細(xì)胞異常增殖、肥大，導(dǎo)致血管張力增加和管壁增厚，進(jìn)一步加大血管阻力，因而有效的降壓類藥物能夠明顯減輕患者痛苦。目前已有許多藥物被用來(lái)控制高血壓，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑卡托普利、鈣通道阻滯藥硝苯地平、利尿藥氫氯噻嗪、β受體阻斷藥普萘洛爾等，但部分藥品存在血壓控制不穩(wěn)定或損傷機(jī)體其他臟器等不良反應(yīng)。黃酮類化合物是一種次生代謝產(chǎn)物，2-苯基色原酮為其核心結(jié)構(gòu)，主要包括黃酮、黃烷酮、黃烷醇與異黃酮等。黃酮類化合物具有廣泛的生物活性，主要包括心血管系統(tǒng)活性、抗腫瘤活性[1]、抗菌及抗病毒活性[2]、抗氧化自由基活性[3]、降壓、降血脂等。黃酮類化合物可以通過(guò)途徑參與機(jī)體血壓調(diào)節(jié)，主要包括抑制內(nèi)皮素合成、抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)、促進(jìn)NO的生成、阻斷鈣離子通道、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等[4-12]?，F(xiàn)就天然黃酮類化合物對(duì)血壓的調(diào)節(jié)作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下。

1 天然黃酮類化合物通過(guò)抑制ET合成調(diào)節(jié)血壓

位于血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞不僅是循環(huán)血液與血管平滑肌間的屏障，也是人體重要的內(nèi)分泌器官，血管內(nèi)皮細(xì)胞受損不僅是心血管疾病早期事件之一，而且也是多種心血管疾病形成的關(guān)鍵病理特征。ET由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌，是機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)的血管收縮物質(zhì)，能夠維持體內(nèi)基礎(chǔ)血管張力與心血管系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)，是調(diào)節(jié)心血管功能的重要因子之一。ET家族有多個(gè)成員，ET-1是主要成員，是發(fā)揮ET家族生理作用的重要因子，體內(nèi)ET-1受體主要有兩種亞型，即ETA受體和ETB受體，其中ETA受體主要位于血管平滑肌和心肌細(xì)胞，介導(dǎo)細(xì)胞生殖和血管壓縮，主要通過(guò)增加Ca2+內(nèi)流發(fā)揮作用，而內(nèi)皮細(xì)胞上ETB受體通過(guò)NO和前列環(huán)素的產(chǎn)生介導(dǎo)血管舒張。血壓升高首先使患者內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，進(jìn)而影響前列腺素的生成，導(dǎo)致血栓素A2及ET-1大量釋放，同時(shí)由于血管壁切變應(yīng)力的增加，ET的分泌也會(huì)增加，進(jìn)而加重血壓的升高，形成惡性循環(huán)[13]。ET與交感神經(jīng)之間的相互作用是原發(fā)性高血壓發(fā)展的因素之一，可增加中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)交感神經(jīng)的活性，釋放去甲腎上腺素引起血管收縮。葛根異黃酮能夠降低ET-1水平，具有保護(hù)去卵巢大鼠血管內(nèi)皮功能的作用；銀杏總黃酮通過(guò)降低ET-1水平等改善心力衰竭大鼠的心功能。研究發(fā)現(xiàn)，SHR大鼠連續(xù)給藥懷菊花總黃酮4周，發(fā)現(xiàn)血漿中ET明顯低于正常水平，表明懷菊花總黃酮可以降低血漿中ET水平，進(jìn)而抑制血管內(nèi)皮的損傷[14]。

2 天然黃酮類化合物通過(guò)抑制RAAS調(diào)節(jié)血壓

RAAS由肽類激素[腎素、血管緊張素(Ang)]、血管緊張素轉(zhuǎn)酶(ACE)及不同受體組成，在體內(nèi)起維持內(nèi)環(huán)境平衡、血壓穩(wěn)定、電解質(zhì)穩(wěn)定等作用，抑制RAAS中的任意組分，即能抑制RAAS的運(yùn)轉(zhuǎn)，有效改善血壓。Ang Ⅱ、ACE是RAAS的關(guān)鍵部分，起著更為重要的作用。Ang Ⅱ可直接使小動(dòng)脈平滑肌收縮，外周阻力增加；使交感神經(jīng)沖動(dòng)發(fā)放增加；并能刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶，使醛固酮分泌增加，從而使腎小管遠(yuǎn)端集合管鈉再吸收增強(qiáng)，導(dǎo)致體內(nèi)水與鈉潴留；還可以使血管平滑肌細(xì)胞增殖，產(chǎn)生心臟血管重構(gòu)效應(yīng)。此外，Ang Ⅱ還能夠誘導(dǎo)細(xì)胞生長(zhǎng)和纖維化，是導(dǎo)致左心室肥厚和血管重塑最重要的激素[15]。ACE可以將Ang Ⅰ催化為Ang Ⅱ，能使血管舒緩激肽失活，抑制ACE的活性能夠有效降低血壓。

研究表明，類黃酮是功能性降壓產(chǎn)品的絕佳來(lái)源，某些類黃酮可對(duì)ACE活性具有抑制作用，并且類黃酮骨架上具有增加ACEI活性的元素組成，即B環(huán)中的兒茶酚基團(tuán)，C環(huán)的C2和C3之間的雙鍵以及C4的丙酮基團(tuán)[16]。木犀草素和芹菜素等在降低血壓的同時(shí)也能夠明顯抑制ACE活性，并且芹菜素降低SHR大鼠血壓的作用與其增強(qiáng)ACE2 mRNA的表達(dá)有關(guān)[17-18]。葛根黃酮能夠明顯降低SHR和腎源性高血壓大鼠的血壓，改善高血壓的癥狀，并且有效抑制ACE的活性和Ang的生成，但對(duì)ET沒(méi)有明顯影響，而楊桃果總黃酮對(duì)高血壓大鼠血漿中AngⅡ、ET-1水平的降低呈明顯劑量依賴性[19]。榅桲總黃酮可以減少血管緊張素受體1 mRNA的表達(dá)，改善血管內(nèi)皮功能，進(jìn)而達(dá)到降低自發(fā)性高血壓大鼠的血壓的目的[20]。顯齒蛇葡萄葉黃酮在不同劑量下都能下調(diào)AngⅡ水平，這表明其降血壓可能是通過(guò)調(diào)節(jié)RAAS系統(tǒng)而實(shí)現(xiàn)[21]。金雞菊黃酮可明顯升高AngⅠ水平，減少AngⅡ生成，推測(cè)其降壓機(jī)制主要是通過(guò)影響腎素—血管緊張素系統(tǒng)，發(fā)揮AngⅠ拮抗劑或血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑的作用。所以，抑制RAAS活性是部分黃酮類化合物降壓途徑之一。

3 天然黃酮類化合物通過(guò)促進(jìn)NO的生成調(diào)節(jié)血壓

NO是一種相對(duì)穩(wěn)定的可直接通過(guò)細(xì)胞膜擴(kuò)散發(fā)揮作用的氣體自由基，是機(jī)體重要的血壓調(diào)節(jié)因子，由L-精氨酸通過(guò)NO合成酶催化而成，而內(nèi)皮細(xì)胞是血管中NO的主要來(lái)源，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)合成和分泌的NO來(lái)參與調(diào)節(jié)血管張力、血壓和血管重塑以及神經(jīng)和心血管系統(tǒng)間的信息傳遞。NO可以通過(guò)環(huán)鳥(niǎo)苷酸(cGMP)途徑來(lái)發(fā)揮其松弛血管平滑肌、抗血小板聚集以及抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖等保護(hù)性作用，當(dāng)血管內(nèi)皮細(xì)胞上受體接受乙酰膽堿后，引起胞內(nèi)Ca2+濃度升高，激活NOS，釋放大量NO，直接擴(kuò)散進(jìn)入平滑肌細(xì)胞，與胞質(zhì)中鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶結(jié)合，cGMP合成增多，降低血管平滑肌中的Ca2+離子濃度，引起血管平滑肌的舒張，血管擴(kuò)張、血流通暢。此外NO還是參與神經(jīng)傳導(dǎo)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，不僅可以抑制ET的生成和釋放，還能抑制Ang Ⅱ的生成，使血管平滑肌細(xì)胞處于靜止增殖的狀態(tài)，因而NO合成不足則會(huì)引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病。

高血壓患者長(zhǎng)期處于血壓較高狀態(tài)，NO分泌減少，使小血管難以正常舒張，進(jìn)而抗血管平滑肌增生、抗血小板聚集等功能嚴(yán)重受損，加快了疾病的發(fā)展。槲皮素可以通過(guò)調(diào)節(jié)血管中NO和ET-1的循環(huán)濃度來(lái)改善內(nèi)皮功能，從而降低血壓。霉茶總黃酮可顯著增加SHR大鼠血清中NO水平，同時(shí)降低ET-1水平，從而降低血壓。7,8-二羥基黃酮能夠劑量依賴性地引起大鼠胸主動(dòng)脈血管平滑肌的舒張，血管舒張作用部分依賴于內(nèi)皮NO-cGMP通路[22]。顯齒蛇葡萄總黃酮能夠明顯增加NO水平和降低ET水平。川陳皮素可以大大增加SD大鼠主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞中的Ca2+濃度，進(jìn)而激活磷酸化eNOS，促使NO產(chǎn)物增加，來(lái)介導(dǎo)血管舒張[23]。上述研究表明，多數(shù)黃酮類化合物的血管舒張作用依賴于內(nèi)皮細(xì)胞上的NOS，一旦NOS活性增加，體內(nèi)NO的產(chǎn)生會(huì)增多，繼而可以激活sGC，使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)cGMP水平不斷升高，而游離Ca2+濃度逐漸降低，引起血管舒張效應(yīng)，因而部分黃酮類化合物能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)NO水平，達(dá)到調(diào)節(jié)血管張力、血管舒張的作用。

4 天然黃酮類化合物通過(guò)阻斷鈣離子通道調(diào)節(jié)血壓

細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的增加會(huì)使血管平滑肌發(fā)生收縮，Ca2+主要有2個(gè)來(lái)源，即細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放，血管平滑肌細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道(VDCC)和受體操縱性鈣通道(ROCC)對(duì)血管的舒縮活動(dòng)起重要作用，Ca2+可以通過(guò)L-型電壓依賴性鈣通道進(jìn)入細(xì)胞，進(jìn)而引起血管發(fā)生收縮，因此阻斷鈣離子通道能夠引起血管平滑肌收縮、降低血壓[24]。

研究表明，醋柳黃酮能夠通過(guò)阻斷Ca2+通道引起血管舒張劑量依賴性的引起血管舒張，將Ca2+熒光探針載入培養(yǎng)的兔主動(dòng)脈血管平滑肌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+沒(méi)有明顯變化，但K+去極化狀態(tài)下熒光探針能夠劑量依賴性的抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，并且醋柳黃酮還能通過(guò)影響胞內(nèi)Ca2+釋放抑制血管收縮。黃芪總黃酮一定程度上可以抑制病毒性心肌炎小鼠心室肌細(xì)胞鈣電流，而且可以抑制細(xì)胞外Ca2+的內(nèi)流和細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+的釋放，松弛心肌、改善心臟舒張功能。研究提示，膳食中添加槲皮素能夠在一定程度上降低細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+濃度，降低腎性高血壓大鼠的血壓[25]。香青蘭總黃酮的血管舒張作用的發(fā)揮主要依賴于內(nèi)皮PGI2通路和血管平滑肌細(xì)胞膜上ROCC[26]。大豆黃酮能夠顯著降低NE誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+釋放和細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流，并且能非競(jìng)爭(zhēng)性的阻斷血管平滑肌細(xì)胞的VDCC，促使血管舒張[27]。此外，柿葉總黃酮也能選擇性地阻斷VDCC，雪菊黃酮可通過(guò)阻滯細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流來(lái)抑制血管平滑肌細(xì)胞的收縮，進(jìn)而改善血管的收縮舒張作用。

5 天然黃酮類化合物通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖調(diào)節(jié)血壓

高血壓病的主要病理變化包括血管壁平滑肌細(xì)胞(VSMC)的異常增殖或肥大，這一病理變化是多基因共同作用下VSMC增殖相關(guān)基因異常表達(dá)的結(jié)果。葛根素通過(guò)調(diào)節(jié)經(jīng)典的Bax、Bcl-x通路，誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞凋亡。葛根總黃酮一定程度上拮抗正常VSMC增殖，這與生長(zhǎng)因子及癌基因調(diào)控的分子生物學(xué)機(jī)制有關(guān)，并且其明顯抑制血管平滑肌增殖及NF-κB核轉(zhuǎn)移，這說(shuō)明葛根總黃酮能夠抑制糖尿病血管平滑肌的異常增殖可能與抑制NF-κB的核轉(zhuǎn)移有關(guān)[28-29]。王曉敏等發(fā)現(xiàn)，菟絲子總黃酮可以明顯降低大鼠胸主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞Bax蛋白表達(dá)量，增加Bcl-2蛋白表達(dá)量，還可以增加細(xì)胞周期c-myc的基因的表達(dá)，從而改善抗凋亡和促凋亡的蛋白失衡，降低平滑肌細(xì)胞的凋亡率，從而發(fā)揮對(duì)心血管起保護(hù)作用[30]。柚皮素能夠劑量依賴性地抑制TNF-α誘導(dǎo)的VSMC增殖和遷移，舒張動(dòng)脈[31]。

綜上所述，黃酮類化合物廣泛存在于天然植物中，能夠通過(guò)調(diào)節(jié)ET合成、腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)、NO、鈣離子通道、血管平滑肌細(xì)胞增殖等多種途徑發(fā)揮降壓作用，并且不良反應(yīng)少，具有較好的臨床應(yīng)用前景。目前不少治療冠心病有效的中成藥均含黃酮類化合物，但是部分黃酮類臨床上生物利用率較低，在重癥子癇前期等妊娠期間出現(xiàn)的疾病中無(wú)使用方法，因而必須加深黃酮類化合物的研究，以便為臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。