復(fù)發(fā)性卵巢癌治療方法應(yīng)用研究進(jìn)展

何玲玲，王海琳,2

1蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅蘭州 730000；2甘肅省人民醫(yī)院

卵巢癌(OC)是婦科生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，致死率占首位。美國癌癥協(xié)會估計(jì)，2018年美國大約2.9萬名婦女被診斷為OC、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌，約1.4萬名患者死亡[1]。晚期OC的臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方法是采用細(xì)胞減滅術(shù)輔以鉑類為基礎(chǔ)的6～8個療程的全身化療。盡管OC初診后行手術(shù)聯(lián)合足療程化療，但75%的患者在確診后2年內(nèi)復(fù)發(fā)[2]。一旦確診OC復(fù)發(fā)，通常采用姑息治療，以緩解癥狀，延長患者生存期。復(fù)發(fā)性卵巢癌(ROC)是指初診時行腫瘤減滅術(shù)聯(lián)合化療達(dá)到完全緩解，停用化療6個月以上重新出現(xiàn)病灶，臨床多表現(xiàn)為糖類抗原125升高，影像學(xué)檢查提示有腫塊，且出現(xiàn)不明原因腸梗阻、胸水和腹水。針對ROC患者，目前有手術(shù)療法、化學(xué)療法、靶向療法、免疫療法及放射療法，針對不同患者如何選擇合適的治療方式是備受關(guān)注的熱點(diǎn)話題?，F(xiàn)就ROC治療方法應(yīng)用進(jìn)展情況綜述如下。

1 ROC的手術(shù)療法

臨床上二次腫瘤減滅術(shù)(SCS)已應(yīng)用于鉑敏感復(fù)發(fā)的OC、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌患者。MAR等[3]發(fā)現(xiàn)，SCS能增加乳腺癌易感蛋白(BRCA)突變的鉑敏感患者在鉑類化療后使用奧拉帕利維持治療的首次后續(xù)治療時間和復(fù)發(fā)后生存率。但GOG-0213試驗(yàn)結(jié)果卻顛覆了我們的對SCS的傳統(tǒng)認(rèn)識[4]。GOG-0213試驗(yàn)結(jié)果顯示，鉑敏感ROC患者采用手術(shù)加化療的效果并不比單獨(dú)化療效果好，即使是復(fù)發(fā)病灶可完全切除的患者也是如此。美國癌癥綜合網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議，推薦所有復(fù)發(fā)患者在治療前行腫瘤分子檢測，對于鉑敏感ROC伴有孤立病灶且無腹水全身狀況良好的患者行SCS，鼓勵復(fù)發(fā)患者參與臨床試驗(yàn)評估SCS是否真正受益[5]。

溫?zé)岣骨换?HIPEC)聯(lián)合SCS可提高鉑敏感ROC患者的生存率。ROC患者接受SCS后應(yīng)立即進(jìn)行HIPEC，此時腹腔腫瘤負(fù)荷最低，且腹腔粘連輕，有利于化療藥物的均勻分布，與單獨(dú)使用SCS相比，HIPEC不會增加發(fā)病率和病死率[6]。FAG等[7]發(fā)現(xiàn)，與僅接受SCS治療的患者相比，接受SCS和HIPEC治療的患者的生存率較高。多個研究均表明對于鉑敏感ROC患者在SCS后加HIPEC可提高患者生存率[8]。當(dāng)然，HIPEC聯(lián)合SCS在ROC患者中應(yīng)用仍然存在爭議，其治療效果仍需要大規(guī)模的隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來證實(shí)。

2 ROC的化學(xué)療法

目前，臨床上ROC的治療根據(jù)完成初始以鉑為基礎(chǔ)的化療和疾病進(jìn)展之間的時間，即無鉑間隔(PFI)，將復(fù)發(fā)性患者分為鉑敏感復(fù)發(fā)(PFI>6個月)和鉑耐藥復(fù)發(fā)(PFI<6個月)。鉑敏感性ROC患者首選以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療，鉑耐藥患者則首選非鉑類治療。一旦復(fù)發(fā)，就應(yīng)根據(jù)不同的復(fù)發(fā)類型、預(yù)期藥物毒性以及患者耐受程度制定合適的治療方案。

2.1 鉑敏感ROC 臨床上對于鉑敏感ROC患者給予以鉑為基礎(chǔ)的化療，包括單藥鉑類和以鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，卡鉑或順鉑與紫杉醇、吉西他濱、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素加或不加貝伐單抗(BEV)[9]。

單用鉑類是因?yàn)橐子诮o藥，減少了紫杉烷類重復(fù)化療所致的累積毒性反應(yīng)，單藥卡鉑具有與其他鉑類藥物相似的療效和較少的毒性，是首選的鉑類藥物。研究表明，采用聯(lián)合用藥治療ROC療效優(yōu)于單藥。文獻(xiàn)[10]報道，鉑類與紫杉醇聯(lián)合治療可改善OS和PFS。一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)評估吉西他濱與卡鉑(GC)聯(lián)合用藥與卡鉑單藥治療療效，結(jié)果顯示聯(lián)合化療可以改善PFS，但OS無明顯差異[11]。RAJA等[12]發(fā)表了一項(xiàng)薈萃分析，證明聯(lián)合化療能改善所有亞組的OS和PFS，分析表明既往紫杉醇暴露、鉑敏感復(fù)發(fā)、部分鉑敏感復(fù)發(fā)、既往化療次數(shù)對治療效果無明顯影響。

2.2 鉑耐藥ROC 鉑耐藥ROC是OC治療中困難最大的。鉑敏感性O(shè)C在治療過程中可能變?yōu)殂K耐藥，這意味在化療期間或化療停止后1個月內(nèi)疾病出現(xiàn)進(jìn)展[13-14]。非鉑類藥物治療被認(rèn)為是鉑耐藥ROC患者最合適的治療方法[15]。對于鉑耐藥ROC患者，推薦使用聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素、紫杉醇、吉西他濱或拓?fù)涮婵档确倾K類藥物單藥加或不加貝伐珠單抗。目前，鉑耐藥ROC患者，靶向治療聯(lián)合化療顯示出較好的抗腫瘤活性。TRIAS試驗(yàn)結(jié)果表明，接受多激酶抑制劑索拉非尼聯(lián)合拓?fù)涮婵?個周期后使用索拉非尼維持治療的鉑敏感OC的PFS優(yōu)于安慰劑[16]。一項(xiàng)針對阿帕替尼(一種選擇性抑制血管內(nèi)皮生長因子受體2的酪氨酸激酶抑制劑)和口服依托泊苷的Ⅱ期前瞻性研究顯示，抗血管生成藥物治療聯(lián)合化療對鉑耐藥ROC有很好的療效[17]。

3 ROC的靶向療法

近年來，OC的靶向治療是婦科腫瘤領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。靶向藥物是針對腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中信號傳導(dǎo)通路中的關(guān)鍵靶點(diǎn)進(jìn)行干預(yù)的小分子物質(zhì)。目前，針對ROC的靶向療法主要集中在PARP抑制劑、抗血管生成藥及免疫檢查點(diǎn)抑制劑上。

3.1 聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)抑制劑 同源重組修復(fù)(HRR)是雙鏈DNA斷裂修復(fù)的主要機(jī)制，BRCA1和BRCA2蛋白是修復(fù)斷裂的關(guān)鍵成分。同源重組缺陷(HRD)的情況下，雙鏈DNA斷裂的修復(fù)依賴于其他過程[18]。這些修復(fù)途徑均受到PARP的調(diào)節(jié)，抑制PARP會產(chǎn)生停滯的復(fù)制叉，使腫瘤細(xì)胞無法修復(fù)損傷的DNA而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

研究估計(jì)，在高級別漿液性O(shè)C的婦女中，生殖系和體細(xì)胞BRCA1和BRCA2突變的患病率為19%～30%，其中約50%患有HRD。因此，PARP抑制劑在這類人中代表了一種很有前途的治療策略[19]。目前，已獲FDA批準(zhǔn)的PARP抑制劑主要有以下三種：①奧拉帕利于2017年8月獲得FDA批準(zhǔn)用于無論有無BRAC突變鉑敏感ROC的維持治療。PUJADE-LAURAINE等[20]評估了295例攜帶BRCA1/2突變的鉑敏感ROC患者的奧拉帕利維持治療的療效，奧拉帕利組中位PFS明顯長于安慰劑組。②蘆卡帕尼于2018年4月獲得FDA批準(zhǔn)用于鉑敏感ROC患者的維持治療，其可顯著提高ROC的無進(jìn)展生存情況。ARIEL2[21]第1部分根據(jù)腫瘤突變分析，將患者分為BRCA突變組、BRCA野生型和雜合子丟失性高(高LOH)、BRCA野生型和低LOH；研究表明，BRCA突變亞組、高LOH亞組、低LOH亞組的中位PFS分別為12.8、5.7、5.2個月，BRCA突變亞組、高LOH組與低LOH組相比，PFS明顯延長；ARIEL3[22]評估蘆卡帕尼作為鉑敏感ROC患者維持治療的效果，結(jié)果表明在BRCA突變患者中，蘆卡帕尼維持組PFS明顯優(yōu)于安慰劑組。③尼拉帕尼于2017年3月獲得FDA批準(zhǔn)用于無論有無BRCA突變及HRD的ROC的維持治療。ENGOT-OV16/NOVA[23]比較了生殖系BRCA(gBRCA)突變陽性和陰性患者對尼拉帕尼維持治療的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)gBRCA突變組尼拉帕尼維持治療的PFS優(yōu)于安慰劑組，BRCA無突變但HRD陽性組尼拉帕尼維持組與安慰劑組的PFS分別為12.0個月和3.8個月，BRCA無突變且HRD陰性尼拉帕尼組與安慰劑組的PFS分別為6.0個月和3.9個月，表明尼拉帕尼可明顯提高PFS，所有患者均可收益，以有BRCA突變組收益最大。

PARP抑制劑的耐受性良好，常見的不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、疲勞，多為1級或2級。常見的≥3級的不良反應(yīng)包括貧血、疲勞，這些不良反應(yīng)可以通過非藥物治療或藥物治療來改善[24]；如果患者不能耐受，可以減量或中斷治療。另外，由于固有DNA修復(fù)機(jī)制的破壞，可能發(fā)生血液系統(tǒng)腫瘤，早期奧拉帕利研究表明血液系統(tǒng)腫瘤的發(fā)病率<1.5%，其中大多數(shù)病例導(dǎo)致死亡。然而多項(xiàng)研究證明這種風(fēng)險并不高于服用安慰劑的風(fēng)險，安慰劑的發(fā)生率為1%～2%[20,22,23]。

3.2 抗血管生成藥物 血管生成是腫瘤細(xì)胞生存、生長和轉(zhuǎn)移所必需的。因此，抑制血管生成與現(xiàn)有治療方法可協(xié)同應(yīng)用。血管生成由關(guān)鍵因子驅(qū)動，針對這些關(guān)鍵因子的靶向藥物會拮抗腫瘤血管生成，進(jìn)而起到抗腫瘤效果。

目前研究較多的抗血管生成藥物主要有貝伐珠單抗、西地尼布和曲巴尼布，在ROC的治療中均有抗腫瘤效應(yīng)。①貝伐珠單抗是人源化的抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體，可使結(jié)構(gòu)和功能異常的腫瘤血管恢復(fù)正常，增強(qiáng)化療的效果[25]。2016年FDA批準(zhǔn)BEV聯(lián)合化療用于治療鉑敏感ROC。OCEANS[26]試驗(yàn)顯示，BEV維持治療組PFS優(yōu)于安慰劑組，而OS無差異，表明BEV聯(lián)合化療可明顯改善患者PFS。此外，BEV可與紫杉醇、聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素或拓?fù)涮婵德?lián)合用于鉑耐藥ROC患者。②西地尼布是一種血管內(nèi)皮生長受體和酪氨酸激酶受體抑制劑，在鉑敏感ROC患者顯示出抗腫瘤活性。ICON6[27]是一項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)，與單獨(dú)化療相比，使用西地尼布治療效果較好，PFS都有顯著延長，以西地尼布維持組效果最好。③曲巴尼布是一種血管生成素-1和血管生成素-2的抑制劑，曲巴尼布聯(lián)合化療可用于鉑耐藥ROC。TRINOVA-1[28]中患者被隨機(jī)分為紫杉醇和曲巴尼布治療或紫杉醇單藥治療，結(jié)果表明曲巴尼布組在PFS方面有明顯優(yōu)勢，兩組的OS無差異。

抗血管生成藥物耐受性良好，常見的副反應(yīng)包括高血壓、蛋白尿、出血、血栓、傷口愈合不良和胃腸道穿孔。與貝伐珠單抗等血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體抑制劑相比，西地尼布等血管內(nèi)皮生長因子受體抑制劑更容易引起疲勞、腹瀉和高血壓，而BEV與蛋白尿、高血壓、胃腸道問題和血栓栓塞相關(guān)。高血壓患者的治療管理中最重要的是保持血壓<140/90 mmHg。如尿蛋白≥2+，應(yīng)采集24 h尿蛋白，如尿蛋白≥2 g/24 h，應(yīng)停用BEV；尿蛋白<2 g/24 h時可重新使用BEV；如尿蛋白≥3 g/24 h，應(yīng)永久停用BEV。胃腸道穿孔、傷口裂開或出血時停止使用。

3.3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 自從臨床試驗(yàn)證明免疫檢查點(diǎn)抑制劑在ROC患者中應(yīng)用有效以來，使用免疫檢查點(diǎn)抑制劑的免疫療法受到了極大關(guān)注。EOC細(xì)胞表達(dá)免疫原性腫瘤相關(guān)抗原，能引起特異性免疫反應(yīng)，同時EOC存活率與CD8 T+細(xì)胞的腫瘤浸潤呈正相關(guān)，即抗腫瘤免疫監(jiān)測是該病臨床預(yù)后的關(guān)鍵因素。

腫瘤細(xì)胞常表達(dá)CTLA-4或PD-L1，從而逃避宿主免疫。使用抗CTLA-4抗體或PD-L1/PD-1抗體進(jìn)行免疫治療是一種針對免疫檢查點(diǎn)的新型靶向療法[29],目前已有臨床使用抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體和抗PD-L1抗體。HAMANISHI等[30]發(fā)現(xiàn)，nivolumab用于治療鉑耐藥ROC總有效率為15%，疾病控制率為45%，患者對該藥的反應(yīng)持久，2例完全緩解的患者治療3年后疾病沒有進(jìn)展。

免疫檢查點(diǎn)抑制劑的不良反應(yīng)是結(jié)腸炎，主要影響垂體、腎上腺和甲狀腺等內(nèi)分泌系統(tǒng)。這些藥物使用后反應(yīng)持久，可有效提高患者生存時間。因此，免疫檢查點(diǎn)抑制劑為ROC患者提供了新的治療方式。

4 ROC的免疫療法

腫瘤與機(jī)體免疫功能關(guān)系密切，病理狀態(tài)下機(jī)體產(chǎn)生的細(xì)胞因子會抑制機(jī)體的免疫應(yīng)答及免疫細(xì)胞。免疫療法是通過體外擴(kuò)增或刺激機(jī)體免疫細(xì)胞，再將免疫細(xì)胞輸回患者體內(nèi)，發(fā)揮免疫細(xì)胞的抗腫瘤功能。魯天福等[31]發(fā)現(xiàn)，ROC患者應(yīng)用DC-CIK細(xì)胞免疫聯(lián)合化療的效果顯著，可改善凝血及免疫功能，提高生存周期。

5 ROC的放射療法

放射療法是ROC患者手術(shù)和化療的輔助治療方法，目前其在ROC中的研究較少。全腹放射治療在部分完全切除患者中顯示出明顯療效，但由于晚期腸道毒性和治療后長期骨髓抑制的風(fēng)險，限制了此方法的臨床應(yīng)用。對于局部淋巴結(jié)或局限性復(fù)發(fā)的患者，放療可以延長其PFI。一項(xiàng)回顧性分析表明，放療對孤立的ROC有明顯的抗腫瘤作用，且無嚴(yán)重毒性反應(yīng)。JIANG等[32]認(rèn)為，姑息性放療可減輕大多數(shù)ROC患者的疼痛和出血。有癥狀性梗阻、骨質(zhì)受累和透明細(xì)胞癌的患者對放療的臨床應(yīng)答率偏低。

綜上所述，ROC的治療仍然是婦科腫瘤領(lǐng)域的難題。對于鉑敏感患者局部復(fù)發(fā)的可完全切除的孤立病灶建議行SCS，術(shù)后輔助以鉑為基礎(chǔ)的化療。鉑敏感ROC患者繼續(xù)使用一線化療，有BRAC突變患者，建議使用PARP抑制劑維持治療，鉑耐藥ROC多給予二線化療加或不加BEV。靶向療法和免疫療法作為新型的腫瘤治療方式，在ROC的臨床應(yīng)用中有著巨大的潛能，免疫療法聯(lián)合抗血管生成藥物、免疫療法聯(lián)合化療以及免疫檢查點(diǎn)抑制劑的臨床效果都值得臨床試驗(yàn)進(jìn)行深入研究。