右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用研究進(jìn)展

楊吉莉，蔣立量，夏中元，詹麗英

武漢大學(xué)人民醫(yī)院，湖北武漢 430060

右美托咪定是一種高選擇性的α2腎上腺素能受體激動藥，主要作用于中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng)的α2受體從而產(chǎn)生鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛等藥理學(xué)作用。最新的《右美托咪定臨床應(yīng)用專家共識(2018)》指出，右美托咪定可以經(jīng)靜脈注射、肌內(nèi)注射、鼻腔黏膜以及口服等多種途徑給藥，但經(jīng)椎管內(nèi)給藥途徑卻并未提到。鹽酸右美托咪定溶液輔料為氯化鈉，不含其他賦形劑，理論上在椎管內(nèi)的應(yīng)用是安全的。椎管內(nèi)麻醉包括硬膜外麻醉和蛛網(wǎng)膜下腔麻醉。椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定聯(lián)合局麻藥可以降低應(yīng)激反應(yīng)，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，減少阿片類藥物消耗[1]。分娩疼痛產(chǎn)生的機制復(fù)雜，包括宮縮導(dǎo)致的內(nèi)臟疼痛，產(chǎn)道擠壓和損傷導(dǎo)致的軀體疼痛，以及繼發(fā)的炎性疼痛等[2]。在產(chǎn)科手術(shù)麻醉中，右美托咪定常用于分娩鎮(zhèn)痛和剖宮產(chǎn)手術(shù)。右美托咪定在椎管內(nèi)給藥可在硬腦膜和蛛網(wǎng)膜中擴散，從而產(chǎn)生輕到中度的鎮(zhèn)痛作用，并且比全身給藥能產(chǎn)生更持久的鎮(zhèn)痛和更小的鎮(zhèn)靜作用[3]。但是產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定的有效性與安全性尚無統(tǒng)一結(jié)論，并且右美托咪定在動物硬膜外中的應(yīng)用甚至是有危險和爭議的?，F(xiàn)就右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的應(yīng)用研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的作用機制

1.1 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)硬膜外麻醉中的作用機制 下行去甲腎上腺素能通路起源于藍(lán)斑和大腦的腦橋區(qū)域，并伸向背角，它可抑制傷害性A-δ和C纖維的疼痛信號，具有抗傷害感受性[4]。右美托咪定是一種高選擇性的α2受體激動劑(α2∶α1=1 600∶1)，并且此受體的三種亞型α2a、α2b、α2c均參與抗傷害感受作用。α2a受體位于大腦和脊髓，介導(dǎo)鎮(zhèn)靜，神經(jīng)保護，抗傷害感受，體溫調(diào)節(jié)和抗交感神經(jīng)作用[5]。α2受體激動劑硬膜外給藥可在硬腦膜和蛛網(wǎng)膜中擴散，到達(dá)脊髓背角淺層的α2受體，從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，但通常它們不會產(chǎn)生完全麻醉或運動阻滯。硬膜外腔對α2受體激動劑的系統(tǒng)吸收非常重要，因為硬膜外給藥的劑量與全身劑量相似，吸收速率與肌注相似。右美托咪定的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能是脊髓和脊髓上作用的結(jié)果[3]，既可以直接作用于脊髓背角α2受體產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用，又可以通過硬膜外脂肪組織全身吸收入血進(jìn)入大腦作用于藍(lán)斑產(chǎn)生鎮(zhèn)靜與抗交感作用協(xié)同鎮(zhèn)痛。除鎮(zhèn)靜作用外，右美托咪定還可以導(dǎo)致低血壓、竇緩等心血管不良反應(yīng)。

1.2 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)蛛網(wǎng)膜下腔麻醉中的作用機制 蛛網(wǎng)膜下腔注射通常需要減少劑量，因為該藥物沉積在脊髓背角附近，并且已經(jīng)繞過了硬腦膜和蛛網(wǎng)膜的屏障。由于蛛網(wǎng)膜下腔給予的劑量極少也導(dǎo)致循環(huán)吸收非常緩慢，因此右美托咪定通過全身吸收起作用的可能性較小，其鎮(zhèn)痛作用很可能僅來自脊髓作用。蛛網(wǎng)膜下腔注射α2腎上腺素受體激動劑鎮(zhèn)痛的主要機制為在突觸前和突觸后水平寬范圍的抑制傷害性神經(jīng)元的活動，通過突觸前抑制傷害性神經(jīng)纖維(特別是C纖維)的遞質(zhì)釋放來實現(xiàn)，其次能夠使突觸后背角神經(jīng)元超極化產(chǎn)生抗傷害效應(yīng)[3]，最后還以濃度依賴性的方式抑制延遲整流鉀電流和鈉電流的峰值，從而抑制神經(jīng)元的興奮性和自律性，而這一機制并不是通過脊髓背角的α2受體起作用的[6]。LO等[7]實驗證明，蛛網(wǎng)膜下腔注射右美托咪定能夠與內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)產(chǎn)生協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，進(jìn)而增強內(nèi)源性系統(tǒng)活性并產(chǎn)生更強的鎮(zhèn)痛效應(yīng)。上述研究表明，右美托咪定的各種不同用藥方式中，其鎮(zhèn)痛效應(yīng)蛛網(wǎng)膜下腔大于硬膜外大于靜脈途徑，這提示椎管內(nèi)特別是蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定鎮(zhèn)痛可能是比靜脈用藥鎮(zhèn)痛更好的方法。

2 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的有效性、安全性

2.1 右美托咪定在分娩鎮(zhèn)痛中的應(yīng)用 多項研究[8-13]報道，右美托咪定組相比對照組在第一產(chǎn)程與第二產(chǎn)程時間上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明硬膜外添加右美托咪定行分娩鎮(zhèn)痛并不會延長第一產(chǎn)程與第二產(chǎn)程。其中一項研究[11]認(rèn)為，右美托咪定可以加速分娩鎮(zhèn)痛產(chǎn)婦的第一產(chǎn)程與第二產(chǎn)程，這可能與右美托咪定能夠促進(jìn)子宮收縮有關(guān)。上述研究還發(fā)現(xiàn)，右美托咪定并不會增加產(chǎn)婦剖宮產(chǎn)率與器械助產(chǎn)率，不影響術(shù)中失血量。甚至有兩項研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外添加右美托咪定可以降低剖宮產(chǎn)率與器械助產(chǎn)率，但實驗組與對照組比較無統(tǒng)計學(xué)差異，因此未來還需要多中心大樣本的研究來探索添加右美托咪定是否能夠降低剖宮產(chǎn)率。

大多研究者認(rèn)為，右美托咪定不影響產(chǎn)婦心率與血流動力學(xué)，少數(shù)研究者不認(rèn)同此觀點。多數(shù)研究者選擇右美托咪定的劑量和濃度在0.5～1 μg/kg、0.25～1 μg/mL，而產(chǎn)婦大多為年輕人，因此一般不會造成產(chǎn)婦明顯的心動過緩與血流動力學(xué)波動。還有學(xué)者[9]探討了右美托咪定復(fù)合羅哌卡因在硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中的最佳濃度，作者選取了4種濃度(0.25、0.5、0.75、1 μg/mL)右美托咪定復(fù)合0.1%羅卡因用于硬膜外分娩鎮(zhèn)痛，最終確定了0.5 μg/mL的右美托咪定為最佳濃度，此濃度鎮(zhèn)痛效果最佳，并且產(chǎn)婦相關(guān)的不良反應(yīng)最少。ZHANG等[14]對比了右美托咪定與舒芬太尼作為局麻藥佐劑在分娩鎮(zhèn)痛中的療效，文章指出相比0.5 μg/mL舒芬太尼組，0.5 μg/mL的右美托咪定的鎮(zhèn)痛效果更佳，并且能縮短第一產(chǎn)程，兩組分娩結(jié)局和產(chǎn)婦、新生兒不良反應(yīng)上無顯著差異。總之，在分娩鎮(zhèn)痛中選擇合適濃度的右美托咪定可提供更好的鎮(zhèn)痛效果，改善分娩結(jié)局，并且不增加產(chǎn)婦不良反應(yīng)發(fā)生率。

文獻(xiàn)[14]報道，分娩鎮(zhèn)痛中右美托咪定對新生兒無明顯不良影響。我們注意到這些臨床研究有一定的局限性，比如缺乏遠(yuǎn)期隨訪，沒有局麻藥和右美托咪定的血藥濃度檢測，也未進(jìn)一步評估其對母乳喂養(yǎng)率的影響等。有學(xué)者認(rèn)為，右美托咪定的胎盤轉(zhuǎn)移極少，因此對胎兒的影響很小或沒有影響[15]。YOSHIMURA等[16]分析了剖宮產(chǎn)過程中靜注右美托咪定對母乳喂養(yǎng)中新生兒的影響，右美托咪定劑量為(63±9)μg，術(shù)后6 h乳汁與血漿轉(zhuǎn)移比為0.76(0.57～0.86)，嬰兒相對劑量0.034%(0.020～0.062%)，發(fā)現(xiàn)使用右美托咪定不太可能對嬰兒有害。2019年最新的一項系統(tǒng)評價[17]評估了麻醉藥物暴露與母乳喂養(yǎng)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)麻醉藥物包括右美托咪定和局麻藥，對哺乳母親都是安全的，以單劑量給藥對母乳喂養(yǎng)的新生兒風(fēng)險較低。

2.2 右美托咪定在剖宮產(chǎn)手術(shù)麻醉中的應(yīng)用 HANOURA等[18]評估了將右美托咪定添加到硬膜外中對孕婦行剖宮產(chǎn)的效果，作者探討了向布比卡因與芬太尼混合液中添加右美托咪定的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)添加右美托咪定可改善術(shù)中條件，并提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量，而不會給母親或新生兒帶來明顯的副作用。后來HASANEIN等[19]的研究也發(fā)現(xiàn)，右美托咪定能夠縮短達(dá)到切口阻滯的時間，并且對補充鎮(zhèn)痛藥的需求減少。國內(nèi)學(xué)者HAN等[20]也發(fā)現(xiàn)，硬膜外使用右美托咪定聯(lián)合羅哌卡因組對比芬太尼復(fù)合羅哌卡因組可縮短感覺阻滯時間、提供更好的鎮(zhèn)靜、降低牽拉反射程度和寒戰(zhàn)發(fā)生率。2020年最新的一項研究[21]發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)術(shù)中靜脈泵注右美托咪定和術(shù)后硬膜外泵注右美托咪定加舒芬太尼有助于縮短首次母乳喂養(yǎng)時間，提高產(chǎn)婦的恢復(fù)質(zhì)量和舒適度，優(yōu)化鎮(zhèn)痛并增加泌乳。并且對比單獨應(yīng)用舒芬太尼組，聯(lián)合右美托咪定組能得到更好的鎮(zhèn)痛效果，同時減少惡心嘔吐、皮膚瘙癢、尿潴留等阿片類藥物的不良反應(yīng)。相比目前常規(guī)的羅哌卡因加舒芬太尼標(biāo)準(zhǔn)鎮(zhèn)痛方案，羅哌卡因復(fù)合右美托咪定方案成為一個新的可替代選擇。

3 右美托咪定在產(chǎn)科手術(shù)椎管內(nèi)麻醉中的神經(jīng)毒性

3.1 右美托咪定在動物研究中的神經(jīng)毒性 有多項研究證實，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定并未導(dǎo)致神經(jīng)毒性與神經(jīng)細(xì)胞的損傷，甚至有研究發(fā)現(xiàn)了右美托咪定具有神經(jīng)保護作用。2018年最新的一項大鼠實驗[22]評估了蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定的神經(jīng)毒性作用，結(jié)果未顯示神經(jīng)元體或軸突損傷、膠質(zhì)增生或髓磷脂護套損傷，僅在針位置尖端處觀察到相應(yīng)的非特異性炎癥。多項動物實驗顯示，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用2.5～100 μg右美托咪定，未出現(xiàn)神經(jīng)功能損傷。小鼠實驗[23]發(fā)現(xiàn)，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定，不僅沒有造成脊髓損傷，而且對局麻藥(利多卡因)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷具有保護作用，具體機制可能是右美托咪定能夠抑制半胱天冬酶-3表達(dá)，進(jìn)而降低利多卡因誘導(dǎo)的皮層神經(jīng)元死亡。CELIK等[24]的研究也證實，右美托咪定有神經(jīng)保護作用，結(jié)果顯示右美托咪定對于脊髓損傷的治療作用優(yōu)于甲潑尼龍。

動物實驗硬膜外應(yīng)用右美托咪定安全性尚存爭議，而且文獻(xiàn)鮮有報道。KONAKCI等[25]認(rèn)為，當(dāng)右美托咪啶通過硬膜外途徑給藥時，會導(dǎo)致白質(zhì)髓鞘的中度或重度脫髓鞘化，右美托咪定pH值在4.5～7.0，能導(dǎo)致脊髓血管收縮，這兩種作用可能是介導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞脫髓鞘改變的原因。但是這種推論卻是未經(jīng)驗證的，以往腎上腺素作為局麻藥佐劑應(yīng)用的時候也被認(rèn)為能導(dǎo)致脊髓血管收縮可能有害，但是后來的研究卻推翻了這種假設(shè)。實驗中使用右美托咪定劑量在2.38～6.06 μg/kg，遠(yuǎn)高于人體用藥常規(guī)使用濃度。之后很多論文評估右美托咪定應(yīng)用與硬膜外麻醉的安全性的時候，認(rèn)為其有神經(jīng)毒性的觀點幾乎都源自于這篇報道。盡管如此，之后的很多臨床研究均證實，右美托咪定可以安全用于硬膜外途徑。張紅星等[23]認(rèn)為，導(dǎo)致上述實驗結(jié)果差異的原因在于不同研究者有不同的給藥途徑，如使用蛛網(wǎng)膜下腔注射或硬膜外腔注射。通常情況下，通過硬膜外途徑給藥劑量和體積比蛛網(wǎng)膜下腔給藥要大得多，甚至存在5～10倍的差異。其次，硬膜外腔隙比較局限使藥物溶液難以擴散，而應(yīng)用于蛛網(wǎng)膜下腔的藥物會被稀釋而使毒性大大降低，因此目前對于蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定的報道都是安全的。最后，種屬差異也可能會導(dǎo)致實驗結(jié)果截然相反。

3.2 右美托咪定在臨床研究中的神經(jīng)毒性 一項Meta分析[26]發(fā)現(xiàn)，與芬太尼相比，蛛網(wǎng)膜下腔應(yīng)用右美托咪定能夠延長脊髓麻醉的時間，改善術(shù)后鎮(zhèn)痛與瘙癢的發(fā)生率，不增加心動過緩與低血壓的發(fā)生率，也無神經(jīng)損傷。直接評估人硬膜外應(yīng)用右美托咪定是否具有神經(jīng)毒性的研究非常罕見，然而臨床上硬膜外使用右美托咪定的報道卻并不少見。Fukushima等在人體硬膜外腔第一次使用2 μg/kg右美托咪定與1.5%利多卡因聯(lián)合行子宮切除術(shù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后疼痛緩解時間延長[27]。除了產(chǎn)科手術(shù)麻醉，右美托咪定聯(lián)合局麻藥在骨科、婦科、普外科、胸外科手術(shù)中的應(yīng)用也非常廣泛。多項研究[28-32]報道，硬膜外右美托咪定用于外科手術(shù)麻醉與術(shù)后鎮(zhèn)痛，證實復(fù)合右美托咪定可以延長麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛的持續(xù)時間，且無明顯血流動力學(xué)變化，減少阿片類藥物消耗，改善術(shù)后并發(fā)癥。2019年最新一項硬膜外用藥安全性評估[33]認(rèn)為，右美托咪定的硬膜外神經(jīng)毒性尚未達(dá)成共識，但是根據(jù)我們目前的評估，研究者們在人體硬膜外添加右美托咪定的使用劑量絕大多數(shù)為0.5～1 μg/kg，最大用量可達(dá)2 μg/kg，結(jié)果也并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷的報道。這說明常規(guī)劑量右美托咪定并不會造成神經(jīng)損傷，或者即使有輕微損傷，也大多是自限性的，不會出現(xiàn)明顯的臨床癥狀與后遺癥。很多研究者也未作遠(yuǎn)期的隨訪，這也是目前研究的局限性之一。另外，硬膜外應(yīng)用右美托咪定的不良反應(yīng)一般呈劑量相關(guān)性，大劑量時可出現(xiàn)運動阻滯，局麻藥大劑量應(yīng)用會導(dǎo)致神經(jīng)毒性與心臟毒性，聯(lián)合用藥可以降低每種藥物的用量，從而降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

除此之外，多項研究也報道了右美托咪定在外周神經(jīng)阻滯中的應(yīng)用。大樣本Meta分析[34]表明，右美托咪定用于外周神經(jīng)阻滯，能夠延長鎮(zhèn)痛時間、降低術(shù)后疼痛評分。研究[35]表明，外周神經(jīng)阻滯中添加右美托咪定能減輕布比卡因誘導(dǎo)的神經(jīng)周圍炎癥損傷。盡管硬膜外和外周神經(jīng)阻滯給藥之間存在差異，但是作者使用28～40 μg/kg的右美托咪定并不會影響坐骨神經(jīng)的軸突或髓鞘，而后來的研究也得到了類似的結(jié)論。

綜上所述，人體蛛網(wǎng)膜下腔和硬膜外應(yīng)用右美托咪定被證明是安全有效的，硬膜外應(yīng)用常規(guī)劑量的右美托咪定目前也并未發(fā)現(xiàn)神經(jīng)損傷，動物硬膜外應(yīng)用右美托咪定是否具有神經(jīng)毒性尚有爭議。筆者認(rèn)為根據(jù)目前的臨床研究與Meta分析[36]，無論是用于產(chǎn)科手術(shù)還是其他外科手術(shù)麻醉或鎮(zhèn)痛，結(jié)果都驗證了硬膜外添加右美托咪定是有效的，并且能夠改善改善麻醉質(zhì)量與術(shù)后鎮(zhèn)痛，不良反應(yīng)較少。目前，右美托咪定在椎管內(nèi)的應(yīng)用仍屬于“處方外用藥”，但是根據(jù)本文的綜合評估，小劑量(≤2 μg/kg)右美托咪定應(yīng)用于硬膜外是安全的，大劑量(>2 μg/kg)右美托咪定應(yīng)用于硬膜外是否安全仍有爭議，常規(guī)推薦劑量為0.5～1 μg/kg或0.5～1 μg/mL，根據(jù)臨床實際情況可酌情調(diào)整。另外，還需要更多不同種類的動物研究進(jìn)一步評估臨床常用劑量和更高劑量的右美托咪定在硬膜外應(yīng)用是否具有神經(jīng)毒性或者神經(jīng)保護作用，并且臨床研究需要關(guān)注椎管內(nèi)應(yīng)用右美托咪定能否影響患者的神經(jīng)損傷并發(fā)癥，并在不同人群中進(jìn)一步驗證結(jié)論。同時需要更多的臨床研究評估右美托咪定的應(yīng)用對產(chǎn)婦與新生兒的近期和遠(yuǎn)期影響。