減重代謝手術(shù)病人代謝危險(xiǎn)因素與骨代謝血清標(biāo)志物關(guān)系的研究

張貴祥，陳 剛，李正正，陳 億，杜 瀟,2，程 中

（1.四川大學(xué)華西醫(yī)院胃腸外科，四川 成都 610041；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院雅安醫(yī)院普外科，四川 雅安 625000）

代謝綜合征是一組包括糖和脂代謝失調(diào)并相互關(guān)聯(lián)的代謝并發(fā)癥?；加写x綜合征的人群發(fā)生心血管疾病、糖尿病和卒中等疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加。代謝綜合征的特征為三酰甘油 （triglyceride，TG）增加，高密度脂蛋白（high-density lipoprotein,HDL）降低，空腹血糖升高等，以及出現(xiàn)相關(guān)狀態(tài)，如腹型肥胖和高血壓。這些狀態(tài)為代謝危險(xiǎn)因素。各代謝危險(xiǎn)因素在不同程度上對骨代謝有一定影響。骨是代謝活躍的組織，通過骨形成和骨吸收兩個(gè)相反的作用過程，不斷地重塑。在骨吸收和骨形成過程中產(chǎn)生的生化產(chǎn)物和細(xì)胞產(chǎn)物被稱為骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（bone turnover marker，BTM）。骨形成的血清標(biāo)志物骨特異堿性磷酸酶 （bone specific alkaline phosphatase，B-ALP），在骨形成和礦化中起重要作用。骨吸收的血清標(biāo)志物Ⅰ型膠原羧基末端肽(carboxy terminal peptide of type 1 collagen,CTX)，是目前臨床上評估骨代謝常用的BTM[1]。與骨密度檢測相比，BTM測量是動態(tài)的，反映當(dāng)前的骨代謝；而骨密度是靜態(tài)的，代表歷年骨量的凈得失[2]。越來越多的證據(jù)表明骨代謝與機(jī)體整體能量代謝之間存在著重要的相互作用[3]。本研究旨在探討減重代謝手術(shù)病人代謝危險(xiǎn)因素與骨代謝血清標(biāo)志物的相關(guān)性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

一、臨床資料

回顧性收集2015年1月至2020年4月于華西醫(yī)院胃腸外科行減重代謝手術(shù)的病人205例，其中男81例（39.5%），女 124例（60.5%）。 平均年齡（33.14±10.17）歲。 收集病人身高、體重、血壓、糖尿病病史、腹部CT脂肪容積檢查、TG、HDL、B-ALP及CTX數(shù)據(jù)。本研究獲得四川大學(xué)華西醫(yī)院生物倫理審查委員會審查批準(zhǔn)。

二、方法

本研究所有病人術(shù)前空腹采集靜脈血，測定血糖、血脂、B-ALP及CTX等。B-ALP正常范圍為11.4～24.6 μg/L，CTX 為 0.304～0.704 μg/L。上述兩指標(biāo)低于或高于參考值定義為異常。計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index,BMI）。肥胖病人上臂較粗者選擇合適的袖帶進(jìn)行血壓測量。腹部脂肪組織面積的定量測定采用64排CT檢查，其中內(nèi)臟脂肪面積和皮下脂肪面積通過在第3、4腰椎平面采集1 cm層厚CT掃描圖像計(jì)算得到。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以病例數(shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料如正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；非正態(tài)分布，則取中位數(shù)。采用單因素方差分析。與B-ALP及CTX水平可能相關(guān)指標(biāo)行Person相關(guān)性分析。Logistics回歸分析影響B(tài)-ALP及CTX表達(dá)的因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般資料

本研究205例病人中位 BMI 35.51（22.04～57.47），中位內(nèi)臟脂肪面積 184.30 （35.64～994.00）cm2，中位皮下脂肪面積 423.20（13.96～845.22） cm2，中位 HDL 為 1.06（0.43～6.57） mmol/L，中位低密度脂蛋白 （low-density lipoprotein，LDL）2.63（0.35～7.00）mmol/L，中位 B-ALP 14.24（5.91～54.96） μg/L，中位 CTX 為 0.36（0.15～1.84） μg/L。按照B-ALP及CTX中位數(shù)分別將其分為兩組。BALP≤14.24 μg/L 組在收縮壓、舒張壓、TG、低 HDL血癥例數(shù)及HDL方面與B-ALP＞14.24 μg/L組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 CTX≤0.36 μg/L 組在性別、皮下脂肪面積及空腹血糖方面與CTX＞0.36 μg/L組比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表 1）。

二、B-ALP及CTX與各臨床指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

為進(jìn)一步探討與B-ALP及CTX密切相關(guān)的臨床因素，筆者進(jìn)行Pearson相關(guān)性分析。結(jié)果顯示，B-ALP 與年齡（r=-0.191，P=0.006）及 HDL（r=-0.201，P=0.004）負(fù)相關(guān)，而與收縮壓（r=0.163，P=0.019）、舒張壓（r=0.184，P=0.008）及 TG（r=0.245，P＜0.001）正相關(guān)。 CTX 與年齡（r=-0.143，P=0.04）及空腹血糖（r=-0.155，P=0.026）負(fù)相關(guān)（見表 2）。

表2 B-ALP及CTX與各臨床指標(biāo)的Pearson相關(guān)分析

三、B-ALP及CTX異常的潛在危險(xiǎn)因素

Logistic回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，HDL＞1.06 mmol/L者較≤1.06 mmol/L者發(fā)生B-ALP指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（OR=2.931，95%CI：1.585～5.421，P=0.001），發(fā)生CTX指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加 （OR=2.067，95%CI：1.118～3.824，P=0.021）。 皮下脂肪面積＞423.20 cm2者較≤423.20 cm2者發(fā)生CTX指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低 （OR=0.381，95%CI：0.194～0.748，P=0.005）（見表 3）。

討 論

本研究通過探討接受減重代謝手術(shù)病人代謝危險(xiǎn)因素與骨代謝血清標(biāo)志物之間的關(guān)系，評價(jià)各代謝危險(xiǎn)因素與反映骨形成和骨吸收血清標(biāo)志物之間的相關(guān)性，以及機(jī)體整體代謝狀態(tài)影響骨代謝異常的潛在危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，身體脂肪含量對骨密度有保護(hù)作用，而脂肪含量與BTM呈負(fù)相關(guān)[4]。本研究細(xì)化對比內(nèi)臟脂肪和腹壁脂肪與BTM間關(guān)系發(fā)現(xiàn)，皮下脂肪面積＞423.20 cm2者較≤423.20 cm2者發(fā)生CTX指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低，與上述研究結(jié)論一致。但本研究并未發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪面積與BTM間類似的關(guān)聯(lián)。目前認(rèn)為，腹部脂肪積累抑制脂聯(lián)素（抗炎細(xì)胞因子）分泌，并導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子如瘦素的增加[5]。在正常情況下，骨吸收和骨形成是循環(huán)往復(fù)的（即骨重塑循環(huán)），因此吸收的骨量總是等于新形成的骨量。這種平衡是通過全身各種激素（如甲狀旁腺激素、其他類固醇激素）、維生素D和局部介質(zhì)（如細(xì)胞因子、生長因子）的作用來實(shí)現(xiàn)和調(diào)節(jié)的[6]。肥胖病人體內(nèi)脂肪堆積造成的細(xì)胞因子變化是否為介導(dǎo)骨代謝異常的關(guān)鍵環(huán)節(jié)值得后續(xù)研究。目前認(rèn)為，脂肪組織不僅可儲存能量，同時(shí)有一定內(nèi)分泌功能。肥胖病人增加的脂肪組織導(dǎo)致雌激素分泌增加。本研究發(fā)現(xiàn)腹壁脂肪和內(nèi)臟脂肪與BTM的相關(guān)性有所不同，提示腹壁脂肪組織與內(nèi)臟脂肪組織對內(nèi)分泌功能以及骨代謝系統(tǒng)的影響可能不一致，有待后續(xù)研究。

糖尿病病人骨吸收和形成的標(biāo)志物被廣泛研究[7-11]，但存在很大異質(zhì)性。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病病人BTM似乎較低。但在骨樣形成和礦化中起重要作用的B-ALP正常或增加，表明糖尿病病人骨基質(zhì)過度礦化，這可能解釋其骨密度增加而骨強(qiáng)度低的悖論[11]。本研究發(fā)現(xiàn)，CTX 與空腹血糖（r=-0.155，P=0.026）負(fù)相關(guān)，與上述研究結(jié)論一致。

研究發(fā)現(xiàn)脂代謝與BTM間有系列關(guān)系[12-16]。脂肪細(xì)胞和成骨細(xì)胞有共同的祖細(xì)胞，即間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cell,MSC），MSC 的成骨分化受特定氧化甾醇的刺激。高HDL水平能從外周組織中去除氧化甾醇，對成骨分化有負(fù)面影響[16]。本研究發(fā)現(xiàn)HDL高者發(fā)生CTX指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，后續(xù)研究可關(guān)注HDL在骨吸收方面的影響及其機(jī)制。

表1 B-ALP及CTX與臨床特征和各代謝指標(biāo)間的關(guān)系比較（n=205）

表3 B-ALP及CTX異常的潛在危險(xiǎn)因素Logistic回歸分析

綜上所述，本研究結(jié)果顯示HDL降低、空腹血糖升高、高血壓代謝因素及皮下脂肪面積與減重手術(shù)病人的骨代謝標(biāo)志物有一定的相關(guān)性。分析顯示，B-ALP與年齡及HDL負(fù)相關(guān)，而與收縮壓、舒張壓及TG正相關(guān)。CTX與年齡及空腹血糖負(fù)相關(guān)。HDL水平高者發(fā)生B-ALP指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。皮下脂肪面積大者發(fā)生CTX指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低。HDL高者發(fā)生CTX指標(biāo)異常的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。由于本研究納入樣本量較少，并未對其他可能導(dǎo)致骨代謝異常的因素（如PTH、維生素D、其他類固醇激素、細(xì)胞因子、生長因子等）進(jìn)行深入探討。筆者擬在后續(xù)前瞻性研究中納入更多指標(biāo)進(jìn)行分析及驗(yàn)證。