甲狀腺切除術(shù)后病人并發(fā)甲狀旁腺功能減退的危險因素分析

郭 穎，徐慧婕，鄭 蕾，張世瑜，雷 銘，嚴(yán)佶琪，陳 曦，楊衛(wèi)平

（1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，上海 200025；2.上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院外科，上海 201199）

甲狀腺切除是治療甲狀腺病變的主要方法。喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能減退等是甲狀腺手術(shù)的常見并發(fā)癥[1]。甲狀旁腺是成對的橢圓形小體，與毗鄰的脂肪、淋巴結(jié)區(qū)緊密相連，肉眼難以分辨。臨床研究顯示，甲狀腺手術(shù)中誤切甲狀旁腺或影響其血供，均可導(dǎo)致甲狀旁腺功能減退[2-3]，引起低血鈣癥[4-5]。本研究分析甲狀腺切除術(shù)后病人并發(fā)甲狀旁腺功能減退的危險因素，并提出部分預(yù)防策略。

資料與方法

一、臨床資料

回顧2018年5月至2018年7月上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科118例甲狀腺切除術(shù)病人的臨床資料，其中男33例，女85例，年齡（49.21±5.13）（35～70）歲。 術(shù)后病理類型分為良性26例，包括難治性甲狀腺功能亢進（Graves病）8例，直徑≥4 cm的甲狀腺濾泡性腺瘤4例，直徑≥4 cm的巨大結(jié)節(jié)性甲狀腺腫14例；惡性92例，其中甲狀腺乳頭狀癌89例，甲狀腺髓樣癌3例。手術(shù)方式包括甲狀腺全切除術(shù)58例，甲狀腺腺葉切除2例，甲狀腺全切除術(shù)聯(lián)合頸部淋巴結(jié)清掃58例。

病人均有甲狀腺手術(shù)指征，術(shù)前6個月內(nèi)未使用維生素D等影響血鈣及其代謝的藥物。術(shù)前血鈣、甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）正常，無臟器功能不全。

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]

圍術(shù)期甲狀旁腺功能減退：病人術(shù)后PTH＜0.015 pg/L（正常值 0.015～0.065 pg/L）；圍術(shù)期低血鈣癥，術(shù)后血清鈣＜2.0 mmol/L（正常值2.15～2.55 mmol/L）。病人術(shù)后第1天常規(guī)補充10%葡萄糖酸鈣20 mL，隨后根據(jù)指南建議及血鈣情況補充鈣600～1 800 mg/d，活性維生素 D 400～1 200 U/d，持續(xù)治療6個月，血清鈣、PTH仍未正常，視為永久性甲狀旁腺功能減退。

三、方法

回顧性分析整理病人的臨床資料。主要包括性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、手術(shù)情況、生活情況、合并疾病、術(shù)后病理結(jié)果。其中手術(shù)情況包括行淋巴結(jié)清除、甲狀旁腺誤切、未應(yīng)用納米炭示蹤劑等。生活情況包括吸煙和飲酒，吸煙定義為連續(xù)1年每天吸煙≥10支。合并疾病包括高血壓、橋本甲狀腺炎。術(shù)后病理檢查結(jié)果包括良性、惡性腫瘤，腫瘤N分期等。

以門診形式對所有病人隨訪6個月，并在手術(shù)前、后采用電化學(xué)發(fā)光法檢測PTH水平，試劑盒由佰奧達(dá)生物科技（武漢）股份有限公司提供。

四、統(tǒng)計學(xué)方法

采用統(tǒng)計學(xué)SPSS 19.0軟件進行分析。計數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗。計量資料以±s表示，采用t檢驗。多組間因素分析采用Logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、合并甲狀旁腺功能減退的單因素分析

術(shù)后隨訪6個月，共118例，出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退21例（17.80%），其中2例發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退。術(shù)后甲狀旁腺功能減退的21例病人腫瘤直徑顯著大于甲狀旁腺功能正常的97例[（4.86±1.47） cm 比（2.48±1.25） cm]，單因素分析顯示，年齡、性別、BMI、合并高血壓、吸煙、飲酒、腫瘤病理類型與甲狀旁腺功能減退的發(fā)生無相關(guān)性（P＞0.05）。 腫瘤 N1分期、合并橋本甲狀腺炎、淋巴結(jié)清掃、甲狀旁腺誤切、未應(yīng)用納米炭示蹤劑、腫瘤直徑與甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率相關(guān) （P＜0.05）（見表 1）。

表1 合并甲狀旁腺功能減退的單因素分析[n(%)]

二、合并甲狀旁腺功能減退的多因素分析

以甲狀旁腺功能減退作為因變量，以腫瘤N1分期、合并橋本甲狀腺炎、淋巴結(jié)清掃、甲狀旁腺誤切、腫瘤直徑、未應(yīng)用納米炭示蹤劑為自變量，對上述因素進行賦值，腫瘤N1分期、合并橋本甲狀腺炎、淋巴結(jié)清掃、甲狀旁腺誤切、腫瘤直徑（＜4 cm為0，≥4 cm為1）、未應(yīng)用納米炭示蹤劑6個變量進行Logisitic回歸模型計算。發(fā)現(xiàn)合并橋本甲狀腺炎、腫瘤N1期、腫瘤直徑≥4 cm、淋巴結(jié)清掃、甲狀旁腺誤切、未應(yīng)用納米炭示蹤劑都是甲狀旁腺功能減退發(fā)生的獨立危險因素（見表2）。

三、合并甲狀旁腺功能減退病人的不同時期血清PTH值、血鈣的變化

21例病人術(shù)后第1天的血清PTH及血鈣水平明顯低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），且術(shù)后180 d的血清PTH及血鈣水平明顯高于術(shù)后1 d的水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（見表 3）。

討 論

甲狀腺切除術(shù)后發(fā)生各類并發(fā)癥風(fēng)險較高[7]。目前較常見的并發(fā)癥有神經(jīng)損傷、呼吸困難、低血鈣癥、甲狀旁腺功能減退等。其中甲狀旁腺激素對穩(wěn)定血鈣、血磷水平，主導(dǎo)鈣平衡、鈣重吸收、磷酸鹽代謝等方面具有重要的作用，而甲狀腺切除術(shù)導(dǎo)致的甲狀旁腺功能減退增加低血鈣癥發(fā)生的風(fēng)險[8-10]。因此，臨床應(yīng)重視對甲狀腺切除術(shù)后甲狀旁腺功能減退的防治。

本研究隨訪118例接受甲狀腺切除術(shù)的病人，出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退21例（17.80%），其中2例發(fā)生永久性甲狀旁腺功能減退，與其他研究相似[11]。多數(shù)甲狀旁腺緊貼于左、右甲狀腺兩葉背側(cè)。上位甲狀腺旁腺的位置相對較恒定，下位甲狀旁腺的位置變異較大。甲狀旁腺功能減退的原因為血供破壞和腺體切除。甲狀旁腺的血供主要來源于甲狀腺動脈，血管豐富且纖細(xì)，術(shù)中極易損傷，進而影響甲狀旁腺功能。若血供損傷嚴(yán)重，甚至導(dǎo)致腺體壞死。甲狀腺全切除術(shù)中，尤其是惡性甲狀腺腫瘤摘除，可能出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移、侵犯甲狀旁腺，需行手術(shù)合并切除的情況。因此，為有效保證甲狀旁腺的血供，應(yīng)緊貼甲狀腺固有背膜正確處理甲狀腺上、下動脈[12]。

此外，由于甲狀旁腺位置多變、形態(tài)不一，也可能因術(shù)者經(jīng)驗欠缺被誤切，進而發(fā)生甲狀旁腺功能減退[11,13]。朱氏分型[14]根據(jù)甲狀旁腺與甲狀腺的毗鄰關(guān)系及原位保留難度，將甲狀旁腺分為A型（緊密型）和B型（非緊密型）。位于甲狀腺表面分為：A1型（平面型），即甲狀旁腺與甲狀腺表面平面相貼；A2型（嵌入型），即甲狀旁腺部分或完全嵌入甲狀腺內(nèi)，但在甲狀腺固有被膜外。位于中央?yún)^(qū)淋巴組織為 B1型（甲狀腺周圍型）和 B3型（胸腺/縱隔供血型）。位于甲狀腺腺體內(nèi)為A3型（腺內(nèi)型），即甲狀旁腺完全在甲狀腺腺體內(nèi)；位于胸腺組織內(nèi)為B2型（胸腺內(nèi)型）。在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)組織中，發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺誤切的比例最高[15]，分析其可能的原因包括如下：①B1和B3型甲狀旁腺與腫大淋巴結(jié)混在一起不易識別，在甲狀腺癌同時合并橋本甲狀腺炎或亞急性甲狀腺炎時粘連更明顯；②腫瘤肉眼侵犯、追求中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的徹底性時，原位保留B1和B3型甲狀旁腺及其血供有時較困難，導(dǎo)致誤切的概率增加。Wang等[16]提出“胸腺-血管-下位甲狀旁腺層面概念”。該層面概念其實是對甲狀腺胸腺韌帶的解剖再認(rèn)識，在中央?yún)^(qū)清掃時能很好地原位保留下位甲狀旁腺及其血供，減少術(shù)中下位甲狀旁腺誤切的可能。甲狀旁腺通常有兩對，也時有副腺，其中下位甲狀旁腺與胸腺相近，會伴隨發(fā)生過程與胸腺一同下降，至甲狀腺的下端或胸腺。部分甲狀旁腺埋于甲狀腺實質(zhì)，由被膜包被。被膜發(fā)出小隔，有淋巴管、神經(jīng)、血管等穿行。加之甲狀旁腺大小不一，部分情況難以與淋巴結(jié)有效區(qū)分。精細(xì)化被膜解剖技術(shù)能在甲狀腺背膜區(qū)的真被膜處緊貼其進行解剖分離，對被膜的血管進行結(jié)扎，而不會深入實質(zhì)腺體，從而預(yù)防術(shù)中淋巴管或神經(jīng)的損害。本研究有2例發(fā)生甲狀旁腺誤切，誤切率為1.69%，相對較低。發(fā)生誤切的原因可能與手術(shù)范圍、臨床醫(yī)師經(jīng)驗、術(shù)中辨認(rèn)甲狀旁腺數(shù)目在2枚以下、中央?yún)^(qū)淋巴組織與甲狀旁腺組織分界不清、術(shù)中肉眼可見腫瘤侵犯毗鄰組織等因素相關(guān)。所有發(fā)生甲狀旁腺誤切的病人在術(shù)后均發(fā)生甲狀旁腺功能減退，故臨床診療工作中，醫(yī)師需不斷提升自身對甲狀旁腺的辨別水平，術(shù)中充分評估后再考慮是否實行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，從而進一步降低甲狀旁腺的誤切風(fēng)險。

表2 合并甲狀旁腺功能減退的多因素分析

表3 合并甲狀旁腺功能減退病人不同時期的血清PTH、血鈣值

劉為裹等[17]認(rèn)為，甲狀腺切除術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退與惡性腫瘤、腺體誤切、淋巴結(jié)清掃、納米炭未應(yīng)用有一定關(guān)系。本研究單因素和多因素分析顯示，腫瘤N1分期、合并橋本甲狀腺炎、腫瘤直徑≥4 cm、淋巴結(jié)清掃、甲狀旁腺誤切、未應(yīng)用納米炭示蹤劑是甲狀旁腺功能減退發(fā)生的獨立危險因素。推測原因如下：①橋本甲狀腺炎作為一種自身免疫疾病，因炎性細(xì)胞增生形成甲狀腺腫大，有可能影響甲狀腺及其周圍組織結(jié)構(gòu)，將甲狀旁腺擠壓移位，導(dǎo)致手術(shù)誤切；②腫瘤體積過大，會影響甲狀腺及其周圍組織的正常形態(tài)、血供，進而影響術(shù)后甲狀旁腺的正常功能；③行甲狀腺全切除的病人約有一半行淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)清掃易損傷甲狀旁腺血供，因而出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退的概率更高；④不論是腫瘤侵犯還是單純操作失誤導(dǎo)致的甲狀旁腺誤切，都會直接影響其正常功能。研究指出，術(shù)中行PTH快速測定可證明是否存在甲狀旁腺誤切，立即進行自體甲狀旁腺移植手術(shù)，術(shù)后1個月即可恢復(fù)甲狀旁腺的正常功能；⑤納米炭示蹤劑對淋巴系統(tǒng)靶向性極高，注射后可定位淋巴結(jié)位置，避免手術(shù)誤傷甲狀旁腺。

文獻指出，行甲狀腺全切除術(shù)的病人發(fā)生甲狀旁腺功能減退的概率遠(yuǎn)高于單側(cè)甲狀腺切除術(shù)[18]。同時，對于合并橋本甲狀腺炎、腫瘤直徑≥4 cm、淋巴結(jié)清掃、存在甲狀旁腺誤切、未應(yīng)用納米炭示蹤劑的甲狀腺全切除病人而言，甲狀旁腺功能減退發(fā)生率更高，術(shù)后應(yīng)及時給與預(yù)防性補鈣。Garrahy等[19]研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后鎂離子水平下降與永久性低鈣血癥的進展顯著相關(guān)，因此針對已發(fā)生甲狀旁腺功能減退的病人，口服或靜脈滴注鈣劑和及時復(fù)查術(shù)后血鈣、血鎂和PTH水平是非常必要的。同時應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用維生素D加速鈣劑的吸收，改善病人生活質(zhì)量。本研究由于術(shù)后常規(guī)預(yù)防性補充鈣劑，所以病人無明顯顏面、口周、手足麻木和抽搐等癥狀發(fā)生。隨訪中病人均無明顯低鈣癥狀。19例非永久性甲狀旁腺功能減退病人在術(shù)后3個月內(nèi)血鈣、PTH水平恢復(fù)正常，生活質(zhì)量良好。對永久性甲狀旁腺功能減退病人，目前以甲狀旁腺移植為主要補救措施。也有研究稱替代性PTH制劑有較廣闊的應(yīng)用前景，目前暫未推廣使用[20-21]。

綜上所述，腫瘤N1分期、合并橋本甲狀腺炎、腫瘤直徑≥4 cm、淋巴結(jié)清掃、存在甲狀旁腺誤切、未應(yīng)用納米炭示蹤劑是甲狀腺全切除術(shù)后病人發(fā)生甲狀旁腺功能減退的危險因素。對行甲狀腺全切除術(shù)后病人應(yīng)進行預(yù)防性補鈣，防止病情進展。