健肝化纖膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化療效觀察

崔林閣，楊曉波，劉 暢，梁 武，王先潔

（1.溆浦縣中醫(yī)醫(yī)院肝病科，湖南 溆浦419300；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208）

我國屬于乙肝病毒感染的中度流行區(qū)，一般人群乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen,HBsAg）流行率為5%～6%，慢性乙型肝炎病毒感染者約7 000 萬例，發(fā)展為慢性乙型肝炎患者有2 000萬～3 000 萬例[1]。 肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化發(fā)展的必經(jīng)階段，減輕甚至逆轉(zhuǎn)肝纖維化則可極大程度延緩肝硬化失代償?shù)某霈F(xiàn)，避免肝癌的發(fā)生。本研究采用健肝化纖膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化40 例，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究選擇溆浦縣中醫(yī)醫(yī)院2019 年3 月至2019 年11 月就診的脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化患者80 例，隨機(jī)分為對照組和治療組。對照組40 例，其中男22 例，女18 例；年齡28～52（42.63±7.42)歲；治療組40 例，其中男23 例，女17 例；年齡28～53(43.27±6.85)歲；兩組患者的性別、年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》（2015 年更新版）[2]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)診斷為慢性乙型肝炎肝纖維化。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中脾虛血瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。主癥：面色晦暗，倦怠乏力；脅肋刺痛或脅下有痞塊。次癥：食欲減退，便秘或腹瀉，神疲懶言，面部或手掌赤紅，身體可見蜘蛛痣；舌質(zhì)淡或紫暗，舌邊有瘀斑或瘀點(diǎn)，舌下脈絡(luò)迂曲，脈弦或澀。具有上述主癥1 項(xiàng)、次癥2 項(xiàng)和典型舌脈表現(xiàn)，即符合診斷。

1.3 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）乙型肝炎E 抗原(hepatitis Be antigen, HBeAg)陽性且乙肝病毒脫氧核糖核酸（hepatitis B virus DNA, HBVDNA）定量≥1×105copies/mL 或HBeAg 陰性且HBVDNA 定量≥1×104copies/mL；（3） 血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase, ALT）≥2～5 倍正常值上限；（4）膽紅素正常且沒有進(jìn)行過抗病毒治療；（5）年齡在18～65 歲；（6）自愿參加本次研究，經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，并簽署知情同意書。

1.3.2 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）伴有甲型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒、戊型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒等病毒性感染，或伴有藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性肝炎者；（2）影像學(xué)提示肝硬化患者；（3）并發(fā)肝性腦病、腹水、肝腎綜合征、肝肺綜合征、肝癌、出血傾向及嚴(yán)重的心、肺、腎疾病患者；（4）近6 個(gè)月或正在參加其他臨床試驗(yàn)者；（5）肥胖者、孕婦、哺乳期患者。

1.4 治療方法

對照組患者給予恩替卡韋（由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20100019，規(guī)格0.5 mg/片）治療，口服，0.5 mg/次，1 次/d；治療組在對照組的基礎(chǔ)上加用健肝化纖膠囊（藥物組成：丹參、醋鱉甲、黨參、茯苓、白術(shù)、黃芪、山藥、酒當(dāng)歸，郁金，佛手、白芍、黃芩、五味子、白花蛇舌草、山楂、甘草等。由本院制劑室生產(chǎn)，湘藥制字Z20080485，規(guī)格0.5 g/粒）治療，口服，5 粒/次，3 次/d。 療程6 個(gè)月，治療期間均未加用其他護(hù)肝及抗肝纖維化藥物。

1.5 觀察指標(biāo)

治療前后檢測患者HBV-DNA 定量、肝功能、肝纖維化指標(biāo)。 由本院檢驗(yàn)科采用熒光定量PCR法檢測HBV-DNA 定量、全自動生化檢測儀檢測血清谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、ALT；由本院肝病科經(jīng)培訓(xùn)的醫(yī)師使用Fibro Touch 檢測肝臟硬度值以評估肝纖維化。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

治療6 個(gè)月后，治療組HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率為92.5%（37/40），對照組為90.0%（36/40），兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。治療前兩組肝功能和肝纖維化指標(biāo)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，治療后兩組ALT、AST 較治療前明顯下降(P＜0.05），兩組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后治療組肝臟硬度值較治療前明顯下降（P＜0.05），而對照組下降不明顯(P＞0.05)，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后肝功能和肝纖維化指標(biāo)比較(±s，n=40)

表1 兩組治療前后肝功能和肝纖維化指標(biāo)比較(±s，n=40)

注：與治療前比較,*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05

組別對照組治療組肝臟硬度值/kPa 14.15±3.12 13.45±3.86 13.53±3.79 8.25±3.07*#時(shí)間治療前治療后治療前治療后ALT/（U/L）119.3±69.6 38.5±14.5*123.4±74.1 37.7±13.6*AST/（U/L）98.2±33.7 33.4±6.1*97.9±32.4 34.1±5.9*

3 討論

目前，慢性乙型肝炎仍屬于難以治愈的疾病，最大限度長期抑制乙肝病毒復(fù)制，減輕肝臟炎癥，延緩肝臟纖維化進(jìn)展，最大程度避免肝硬化的發(fā)生是慢性乙型肝炎治療的目標(biāo)。 恩替卡韋作為一種鳥嘌呤核苷酸類似物，其主要作用為抑制乙肝病毒的多聚酶活性，通過與多聚酶底物三磷酸脫氧鳥嘌呤核苷競爭從而抑制其酶活性，最終抑制病毒的復(fù)制[4]。 長期應(yīng)用恩替卡韋的優(yōu)點(diǎn)是不良反應(yīng)少、耐藥率低、耐受性好等，是目前一線抗乙肝病毒藥物。有研究表明，恩替卡韋能減少肝星狀細(xì)胞的激活和膠原蛋白的合成，通過持久有效的病毒抑制減少肝細(xì)胞損傷，達(dá)到抑制肝纖維化形成的目的，但其作用有限且集中于肝纖維化尚未形成階段，對已經(jīng)發(fā)生的肝纖維化沒有明顯的改善和逆轉(zhuǎn)作用[5]。

對肝纖維化的診斷，肝組織活檢仍是金標(biāo)準(zhǔn)，然由于其創(chuàng)傷性難以普及，肝纖維化的無創(chuàng)診斷技術(shù)包括纖維化血清學(xué)標(biāo)志物、FIB-4 評分、APRI 評分及肝臟硬度值測定等方法，而肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)是最常用的肝臟硬度值測定方法，在有設(shè)備且經(jīng)濟(jì)條件允許的情況下，推薦肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)作為無創(chuàng)肝纖維化評估的首選檢測[6]。本研究采用Fibro Touch 利用肝臟瞬時(shí)彈性成像技術(shù)測得肝臟硬度值可客觀反映肝纖維化程度。

中醫(yī)學(xué)無“慢性乙型肝炎”“肝纖維化”病名，但其具有“脅痛”“瘀血”等病證的特征，結(jié)合癥狀、體征、發(fā)病特點(diǎn)可分屬“黃疸”“脅痛”“肝積”等病證范疇?，F(xiàn)代中醫(yī)學(xué)對慢性乙型肝炎的認(rèn)識，認(rèn)為系濕熱毒邪內(nèi)侵，耗損正氣，其中濕熱傷脾最為常見，久病致瘀，可見瘀血阻絡(luò)之征象。感染乙肝病毒到導(dǎo)致肝炎的發(fā)生需要較長的過程，從數(shù)年到數(shù)十年不等，因此脾虛血瘀是慢性乙型肝炎最常見的證型。綜上，中醫(yī)學(xué)對慢性乙型肝炎肝纖維化的治療當(dāng)以健脾祛瘀為主。健肝化纖膠囊作為湖南省食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的院內(nèi)制劑，在本院應(yīng)用多年，在改善慢性肝病腹脹、脅痛等相關(guān)癥狀方面效果顯著，本次研究證實(shí)其可明顯改善脾虛血瘀型慢性乙型肝炎肝纖維化程度。健肝化纖膠囊組方中，黃芪、黨參、茯苓皆入脾經(jīng)，均可補(bǔ)氣健脾，現(xiàn)代藥理研究表明均有增強(qiáng)和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，對干擾素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)有促進(jìn)作用，同時(shí)黃芪可促進(jìn)血清和肝臟蛋白質(zhì)的更新，對乙肝病毒有抑制作用，能很好地降低四氯化碳誘導(dǎo)的肝纖維化模型大鼠的膠原纖維面積和積光分密度水平，從而發(fā)揮抗肝纖維化作用[7]。 當(dāng)歸、白芍、丹參皆歸肝經(jīng)，三藥合用可養(yǎng)血、柔肝、活血、祛瘀，丹參還能保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞恢復(fù)和再生[8]，改善大鼠肝纖維化程度，降低實(shí)驗(yàn)大鼠肝臟Ⅰ和Ⅲ型膠原mRNA 水平，從而抑制膠原的合成，并抑制脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)膠原降解[9]；白芍總苷能明顯降低血清AST、ALT 含量，減少膠原纖維合成，抑制肝纖維化[10]。 郁金性寒入肝膽經(jīng)，能清利濕熱，保護(hù)肝細(xì)胞，去脂，抑制纖維化，對抗肝臟毒性病變[11]。佛手芳香醒脾，辛苦疏肝，為治療肝脾氣滯之要藥，更能促進(jìn)腹腔巨噬細(xì)胞的吞噬作用，及時(shí)清除炎癥因子及細(xì)胞代謝產(chǎn)物凋亡小體等[12]。五味子酸甘化陰，可降低血清轉(zhuǎn)氨酶，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，是常用的保肝降酶中草藥[13]。鱉甲既可滋補(bǔ)肝腎，又可軟堅(jiān)散結(jié)，擅治肝脾腫大、癥瘕積聚，改善肝臟微循環(huán)，提高淋巴母細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，增強(qiáng)免疫功能，減輕炎癥，加快肝臟功能恢復(fù)[14]。諸藥合用，健脾化濕、疏肝行氣、活血祛瘀，符合慢性乙型肝炎肝纖維化脾虛血瘀證的治療原則，現(xiàn)代藥理研究也表明，方中諸藥在調(diào)節(jié)免疫功能、抑制乙肝病毒，特別是抗肝纖維化方面有重要作用。

本研究緊密結(jié)合慢性乙型肝炎肝纖維化患者最常見的“脾虛血瘀”證候及病機(jī)特點(diǎn)，采用院內(nèi)制劑健肝化纖膠囊聯(lián)合恩替卡韋進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療，結(jié)果表明，經(jīng)治療后患者肝纖維化程度明顯改善（P＜0.05），提示在脾虛血瘀型慢性乙型肝炎患者常規(guī)抗乙肝病毒治療中加用健肝化纖膠囊治療，有利于減輕肝臟組織纖維化程度，保護(hù)肝功能，其效果優(yōu)于單純的恩替卡韋抗病毒治療，有一定的臨床應(yīng)用推廣價(jià)值。