新型口服抗凝藥物在治療血栓性淺靜脈炎的效果觀察

夏茜

血栓性靜脈炎(superficial vein thrombophlebitis)是下肢靜脈曲張常見的并發(fā)癥,亦是很多靜脈曲張患者的首診原因。有報(bào)道稱下肢靜脈曲張中SVT 的發(fā)生率為4%～59%［1］。如治療不及時,局限的淺靜脈血栓可延伸至深靜脈而導(dǎo)致下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)及肺栓塞(pulmonary embolism,PE),危及生命。其中DVT 的發(fā)生率為6%～53%,PE 的發(fā)生率≤10%［2］。臨床上對SVT 的治療方法各有不同。現(xiàn)將本院2017 年9 月～2019 年6 月收治的下肢靜脈曲張合并SVT 的115 例患者進(jìn)行回顧性分析,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年9 月～2019 年6 月本院收治的115 例下肢靜脈曲張合并SVT 患者,隨機(jī)分為抗凝組(62 例)與非抗凝組(53 例)。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1,表2。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為單側(cè)肢體患病；均符合國際靜脈聯(lián)盟制定的CEAP 標(biāo)準(zhǔn),分級為C2～C5。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除C6 期有局部潰瘍未愈合的病例；排除局部合并有發(fā)紅、疼痛、腫脹、皮溫高等典型炎癥反應(yīng)；排除DVT 及PE 患者。

表1 兩組患者一般資料比較［n(%), ］

表1 兩組患者一般資料比較［n(%), ］

注：兩組患者比較,P＞0.05

表2 兩組患者CEAP 分級比較［n(%)］

1.2 方法 ①藥物治療：抗凝組采用新型口服抗凝藥(new oral anticoagulant,NOAC)聯(lián)合血管活性藥物治療,NOAC 選擇Ⅹa 因子抑制劑利伐沙班片20 mg/次,1次/d口服；血管活性藥物選擇黃酮類地奧司明片0.9 g,2 次/d 口服；邁之靈片2 片,2 次/d 口服。非抗凝組采用單純血管活性藥物治療,血管活性藥物選擇黃酮類地奧司明和七葉皂甙類邁之靈片,藥物用法用量同抗凝組。兩組均外用莫匹羅星及多磺酸粘多糖軟膏,2 次/d。②手術(shù)治療：兩組患者并不完全符合手術(shù)標(biāo)準(zhǔn),經(jīng)藥物保守治療后部分患者炎癥消失,觸之無明顯疼痛,血栓處局限并無向周圍蔓延的患者可以考慮手術(shù)治療。兩組共有73 例患者行手術(shù)治療,其中抗凝組45 例,非抗凝組28 例。手術(shù)方式采用大隱靜脈分段剝脫術(shù)或者靜脈腔內(nèi)射頻閉合術(shù)聯(lián)合局部血栓清除術(shù)。大隱靜脈分段剝脫術(shù)主要是針對大隱靜脈全程血栓的患者,手術(shù)簡要過程：全身麻醉成功后在股隱交界處做一小切口,分離大隱靜脈后切斷并結(jié)扎,沿大隱靜脈走形分段做切口取出血管及血管內(nèi)血栓。腔內(nèi)射頻閉合術(shù)主要是針對血栓局限在膝下小腿處的患者,采用局部麻醉,在超聲引導(dǎo)下選取適合的穿刺點(diǎn),用微穿刺針穿刺大隱靜脈主干,置入射頻導(dǎo)管使頭端距匯入口處2 cm,在超聲引導(dǎo)下注入腫脹麻醉液壓閉靜脈并排空血液。按手柄啟動機(jī)器,逐段加熱射頻導(dǎo)管使血管閉合。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組患者平均住院時間及手術(shù)率；②比較兩組患者靜脈臨床嚴(yán)重程度評分表(venous clinical severity score,VCSS)評分,見表3；③比較兩組患者術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況,術(shù)后并發(fā)癥包括下肢腫脹、麻木、切口感染、發(fā)熱(術(shù)后體溫≥37.3℃)、白細(xì)胞增高、皮下硬結(jié)、血腫、深靜脈血栓形成等；④比較兩組患者隨訪情況,均門診隨訪6 個月,觀察下肢是否出現(xiàn)復(fù)發(fā)、再通、DVT 及PE 等并發(fā)癥。

表3 VCSS 評分表

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者平均住院時間及手術(shù)率比較 抗凝組平均住院日(10.03±3.27)d 與非抗凝組的(9.5±2.91)d比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)?？鼓M手術(shù)率72.6%(45/62)高于非抗凝組的52.8%(28/53),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表4。

2.2 兩組患者入院后、出院前VCSS 評分比較 兩組患者入院后VCSS 評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者出院前VCSS 評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；抗凝組患者及非抗凝組患者出院前VCSS 評分均低于本組入院后,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。兩組手術(shù)患者術(shù)前VCSS 評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；兩組手術(shù)患者術(shù)后VCSS 評分比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；抗凝組手術(shù)患者及非抗凝組手術(shù)患者術(shù)后VCSS 評分均低于本組術(shù)前,差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表5,表6。

2.3 兩組患者術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較 抗凝組患者術(shù)中出血量(64.11±57.39)ml,多于非抗凝組的(40.00±24.51)ml,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)?？鼓M術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率與非抗凝組比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表7。

2.4 兩組患者隨訪情況比較 非抗凝組失訪8 例,抗凝組失訪12 例。非抗凝組非手術(shù)患者隨訪發(fā)生2 例DVT,其中1 例腘靜脈血栓形成,1 例肌間靜脈血栓形成；無PE 發(fā)生。抗凝組患者無DVT 及PE 的發(fā)生。隨訪期間有13 例患者炎癥消退后行靜脈腔內(nèi)射頻閉合術(shù)聯(lián)合血栓清除術(shù),其中抗凝組有8 例,非抗凝組有5 例。有7 例患者淺靜脈血栓再通,其中抗凝組有6 例,非抗凝組有1例。在隨訪的過程中有6例患者出現(xiàn)SVT復(fù)發(fā),其中抗凝組2 例,非抗凝組4 例。兩組患者均無死亡病例。兩組患者DVT、PE、血栓再通、二次手術(shù)、復(fù)發(fā)SVT 發(fā)生情況比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表8。

表4 兩組患者平均住院時間及手術(shù)率比較［n(%), ］

表4 兩組患者平均住院時間及手術(shù)率比較［n(%), ］

注：與非抗凝組比較,aP＜0.05

表5 兩組患者入院后、出院前VCSS 評分比較 (,分)

表5 兩組患者入院后、出院前VCSS 評分比較 (,分)

注：與本組入院前比較,aP＜0.05

表6 兩組患者手術(shù)前后VCSS 評分比較 (,分)

表6 兩組患者手術(shù)前后VCSS 評分比較 (,分)

注：與本組術(shù)前比較,aP＜0.05

表7 兩組患者術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較［,n(%)］

表7 兩組患者術(shù)中出血量及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況比較［,n(%)］

注：與非抗凝組比較,aP＜0.05

表8 兩組患者隨訪情況比較［n(%)］

3 討論

SVT 是淺靜脈血栓形成引起的以皮膚組織炎癥表現(xiàn)的疾病,最常見的病因是下肢靜脈曲張。此外,血栓閉塞性脈管炎、凝血功能異常、惡性腫瘤、抗磷脂抗體綜合征、外傷、靜脈輸液等亦是引起的SVT 的原因［3］。SVT 被認(rèn)為是良性的、有自限性的一類疾病,其通常影響下肢,特別是大隱靜脈(60%～80%)或小隱靜脈(10%～20%),也可以發(fā)生在其他分支靜脈(10%～20%),或者是雙下肢(5%～10%)［4,5］。有過SVT病史的患者發(fā)生DVT 或者PE 的幾率增加4～6 倍［6］。

在SVT 發(fā)展過程中,淺靜脈或者分支小靜脈長期處于高壓狀態(tài),出現(xiàn)血流緩慢、瘀滯,血液粘度增高,可自發(fā)形成微小血栓,當(dāng)出現(xiàn)血管內(nèi)膜損傷、凝血功能異常、不規(guī)范硬化劑治療等影響,微血栓可增殖形成肉眼可見的血栓。血管內(nèi)皮損傷通過觸發(fā)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致血小板立即粘附,誘發(fā)SVT。臨床上表現(xiàn)為淺靜脈可觸及條索狀硬結(jié)形成,表面皮膚發(fā)紅、皮溫高、有觸痛,并可能出現(xiàn)腫脹和瘙癢。肢體的腫脹明顯時要警惕是否并發(fā)了DVT。

SVT 的診斷不能單純的依賴體格檢查,推薦使用超聲檢查。用探頭對血管進(jìn)行按壓可以很好的評估血栓程度,排除DVT,并確定診斷［7,8］。D 二聚體升高不能用來評估是否發(fā)生SVT。臨床上常見的很多SVT患者D 二聚體并不升高。國際頸動脈閉塞(internal carotid artery occlusion,ICARO)研究學(xué)組用5 個變量(活動性惡性腫瘤、肢體水腫、50 歲或以上、類似條索狀的標(biāo)志、不明原因SVT)幫助確定SVT 患者出現(xiàn)DVT的幾率［9］。

在大量的研究中,對于SVT 的治療仍存在很多爭議：①是否應(yīng)用抗凝藥：臨床中常用的NOAC 主要有Ⅹa 因子抑制劑(磺達(dá)肝癸鈉、利伐沙班等)和直接凝血酶抑制劑(阿加曲班、達(dá)比加群酯等)。傳統(tǒng)的華法林抗凝治療需要定期監(jiān)測凝血功能(國際標(biāo)準(zhǔn)化比值推薦在2.0～2.5 之間),并受多種食物及藥物影響等缺點(diǎn)已不被大多數(shù)患者所接受。而NOAC 具有不用頻繁的監(jiān)測凝血功能、與食物、藥物相互作用小,且抗凝效果確切,出血并發(fā)癥相對較少等優(yōu)點(diǎn)。有研究表明［10］,對于低血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)用抗凝藥、非甾體抗炎藥及熱療等都是可行的。對于有高血栓風(fēng)險(xiǎn)的患者,比如SVT 的長度＞5 cm、近期手術(shù)者、活動性腫瘤患者、SVT 近膝關(guān)節(jié)處,尤其是距離股隱匯入口＜10 cm等。相關(guān)研究［11］表明這些患者應(yīng)接受磺達(dá)肝素皮下注射45 d,2.5 mg/d,與此同時發(fā)現(xiàn)應(yīng)用Ⅹa 因子抑制劑利伐沙班10 mg,連續(xù)應(yīng)用45 d 的效果并不亞于磺達(dá)肝素。充分有效的抗凝可抑制血栓蔓延,利于血栓自溶和管腔再通,減少血栓復(fù)發(fā)和保護(hù)靜脈瓣膜功能,降低PE 發(fā)生率和病死率。本研究所有的患者在院期間無一例發(fā)生DVT 及PE,但在門診的隨訪過程中在非抗凝組出現(xiàn)2 例DVT,主要的部位在腘靜脈及小腿肌間靜脈?？紤]與患者出院后活動較少、SVT 面積較大及未規(guī)律用藥有關(guān)。而抗凝組則未出現(xiàn)DVT及PE 患者,有6 例患者血栓完全再通。本研究表明,抗凝治療對低出血風(fēng)險(xiǎn)的SVT 是必要的,可以有效預(yù)防DVT 的并發(fā)癥,而且對于癥狀較輕的SVT 有完全治愈的可能,所以對無抗凝禁忌證的明確有淺靜脈血栓的患者予以抗凝治療；②是否應(yīng)用抗生素及非甾體抗炎藥：Nasr 等［7］研究認(rèn)為無明確的感染不需要使用抗生素。Cesarone 等［12］認(rèn)為不應(yīng)將抗生素作為常規(guī)治療藥物。臨床中常應(yīng)用非甾體類抗炎藥物(nonsteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs) 以控制SVT 引起的疼痛等不適,但不能控制進(jìn)展性淺靜脈血栓的發(fā)展,且胃腸道出血和腎功能不全的風(fēng)險(xiǎn)增加約30%［13］。劉小春等［14］認(rèn)為不應(yīng)該對所有的SVT 患者采用抗菌藥物治療,應(yīng)根據(jù)患者情況選擇,對于明確合并外傷及軟組織感染的SVT 應(yīng)使用抗生素。本文研究的患者均未行經(jīng)靜脈輸注抗生素治療,局部紅腫疼痛反應(yīng)明顯的患者予外用的消炎軟膏能較好的控制炎癥的蔓延。對于手術(shù)后患者有發(fā)熱及白細(xì)胞升高的表現(xiàn)應(yīng)用口服抗生素,連續(xù)應(yīng)用1 周。有7 例患者長期口服阿司匹林片,整個治療過程中未停用,亦未發(fā)生出血及血栓事件；③手術(shù)方式的選擇：隨著微創(chuàng)醫(yī)學(xué)的飛速發(fā)展,下肢靜脈曲張的治療從傳統(tǒng)的大隱靜脈高位結(jié)扎分段剝脫術(shù)轉(zhuǎn)化為手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、療效確切的腔內(nèi)射頻閉合術(shù)、激光電凝、硬化劑、TriVex 等微創(chuàng)手術(shù)［15,16］,在手術(shù)方法的選擇上,對于隱股靜脈交界處或股上段大隱靜脈的血栓,充分抗凝后確定血栓為陳舊性,并且導(dǎo)致DVT、PE 的風(fēng)險(xiǎn)很低時,采用分段切除大隱靜脈,術(shù)中操作輕柔,避免用力擠壓,以防血栓進(jìn)入深靜脈。分離大隱靜脈應(yīng)盡量靠近匯入口處,可見靜脈血返流,再行結(jié)扎。對于膝下的分支血管內(nèi)形成血栓,在充分抗炎、抗凝后可行小切口取栓術(shù)。術(shù)前應(yīng)觀察患者的皮膚狀況,部分患者皮膚顏色呈棕褐色表面觸之呈硬塊,應(yīng)選擇在正常皮膚上做切口,避免術(shù)后出現(xiàn)切口感染、不愈合等并發(fā)癥。如果SVT 的范圍過大,沒有適合的皮膚切口,可在膝上段單純行大隱靜脈射頻閉合術(shù),術(shù)后繼續(xù)藥物治療,待二期處理膝下的血栓；④是否應(yīng)用壓力治療：對于壓力治療尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn),Cosmi 等［17］認(rèn)為即使現(xiàn)在許多治療中心建議下肢SVT 患者在沒有禁忌證的情況下常規(guī)穿戴彈力襪,但彈力襪等加壓治療對于SVT 患者的療效仍需更多的大樣本研究。Belcaro 等［18］研究對比了單獨(dú)穿醫(yī)用彈力襪和外科剝脫術(shù)聯(lián)合彈力襪治療SVT,后者明顯的降低了SVT 的復(fù)發(fā)。Boehler 等［19］通過一個單中心隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)彈力襪的使用對于SVT 患者并沒有顯著意義。本研究中對于手術(shù)后的患者要求常規(guī)穿醫(yī)用彈力襪1～3 個月,對于SVT 面積較大且患者自覺局部仍有疼痛者未建議立即穿醫(yī)用彈力襪,待患者門診復(fù)查后決定是否穿彈力襪。

綜上所述,SVT 的診治在國際國內(nèi)均無統(tǒng)一的指南標(biāo)準(zhǔn),隨著該病的日漸增多已引起越來越多的血管外科專家的重視。本研究表明NOAC 在治療該病中的重要性,對于無抗凝禁忌的患者應(yīng)積極予以抗凝治療,以降低DVT 及PE 的發(fā)生率。此外,在手術(shù)時機(jī)的選擇上也需要深入的研究,本文選擇手術(shù)的患者更多的依靠醫(yī)生對臨床患者癥狀的評估,沒有定性及定量的標(biāo)準(zhǔn),在該方面應(yīng)進(jìn)一步深入的研究。對于SVT 的診治應(yīng)包括病因的明確、抗凝藥物應(yīng)用、抗生素及非甾體抗炎藥應(yīng)用、手術(shù)治療及壓力治療等。