乳腺放射相關(guān)性血管肉瘤研究進展

張倩，馮曉銳，趙靜，王虎霞，宋張駿

（1陜西省西安市醫(yī)學(xué)院，陜西 西安；2陜西省腫瘤醫(yī)院乳腺病院，陜西 西安；3陜西省人民醫(yī)院，陜西 西安）

0 引言

血管肉瘤（angiosarcoma，AS）是一種罕見的侵襲性惡性腫瘤，起源于內(nèi)皮細胞，分為原發(fā)性血管肉瘤和繼發(fā)性血管肉瘤。放射治療是繼發(fā)性血管肉瘤的一個重要危險因素。接受放射治療后，放射誘導(dǎo)性血管肉瘤（radiation-induced angiosarcomas，RIAS）可發(fā)病于全身各處，其中乳腺最為常見[1]。由于RIAS強調(diào)放射治療是其唯一病因而忽略其他未知因素或非特異性因素對發(fā)病的影響，RIAS已逐漸被放射相關(guān)性血管肉瘤（radiation-associated angiosarcoma，RAAS）所替代。

1 流行病學(xué)

隨著保乳手術(shù)治療早期乳腺癌的不斷開展，為預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的術(shù)后放射治療被廣泛采用。近年來文獻報道的RAAS病例數(shù)有所提高。RAAS發(fā)病率約為0.04%-0.16%，是放射治療后繼發(fā)性肉瘤中最常見的亞型，約占所有繼發(fā)性肉瘤的40%[2]。RAAS發(fā)病年齡較原發(fā)性乳腺血管肉瘤更大，約為70-74歲[3]。從接受放射治療到確診RAAS的中位數(shù)時間為7.3年，明顯短于放射治療后其他血管肉瘤亞型，如放射治療后骨肉瘤的潛伏期為14-17年[4]。RAAS常累及皮膚，較少累及乳腺實質(zhì)。由于其低發(fā)病率的特點，目前幾乎無前瞻性研究，多限于小型回顧性病例回顧和病例報告。

2 臨床表現(xiàn)

RAAS發(fā)病初期外觀改變較輕微且缺乏特異性，表現(xiàn)為先前癌癥或手術(shù)區(qū)域附近的多灶性血腫樣藍紫色瘀斑、皮疹、皮膚增厚或挫傷樣改變，最終可導(dǎo)致潰爛。RAAS也可能僅出現(xiàn)皮膚輕度色素改變而不伴有其他征象。RAAS腫塊不易觸及，可能是由于該區(qū)域先前接受過手術(shù)或者放射治療導(dǎo)致觸診難度增加。RAAS邊界較為局限或不規(guī)則，累及乳腺的范圍比原發(fā)性乳腺血管肉瘤更大。

3 組織病理

顯微鏡下RAAS和原發(fā)性乳腺血管肉瘤具有相似的形態(tài)學(xué)特征，表現(xiàn)為血管網(wǎng)相互交織且不規(guī)則，內(nèi)襯腫脹的內(nèi)皮細胞。內(nèi)皮細胞的細胞質(zhì)較稀少，有不同程度的核異型性。腫瘤細胞呈海綿狀排列。根據(jù)細胞異型性、有絲分裂數(shù)目、細胞增殖、壞死或出血程度可將血管肉瘤分為低、中、高三個級別。RAAS大多為高級別，核染色深，核仁大，有絲分裂頻繁。RAAS免疫組化可觀察到典型血管標志物的表達增加，如紅細胞轉(zhuǎn)化特異性轉(zhuǎn)錄因子、CD31、CD34、因子Ⅷ相關(guān)抗原、Myc蛋白和酪氨酸激酶受體KIT等[5]。Hadj-Hamou NS等[6]研究發(fā)現(xiàn)135個可以用來區(qū)分RAAS和散發(fā)性血管肉瘤的特異基因。更好地理解這些分子學(xué)特征有助于RAAS和散發(fā)性血管肉瘤的鑒別。

4 診斷

由于RAAS預(yù)后較差，早期診斷尤其重要。RAAS的非特異性臨床表現(xiàn)容易與一些良性病變相混淆從而延誤早期確診。RAAS診斷主要依靠影像學(xué)檢查和組織活檢。

RAAS常規(guī)X線鉬靶檢查和超聲檢查均為非特異性改變。超聲檢查通常表現(xiàn)為富含血管的不均勻腫塊，伴混合型高回聲和低回聲影[1]。行保乳術(shù)后一些預(yù)期可能出現(xiàn)的改變例如皮膚增厚、皺縮等會干擾醫(yī)生對RAAS的診斷。但是，保乳術(shù)后皮膚增厚往往出現(xiàn)在放射治療后2年內(nèi)。如果醫(yī)生發(fā)現(xiàn)皮膚增厚為放射治療多年后的新發(fā)癥狀，則應(yīng)考慮是否為RAAS。MRI檢查通常發(fā)現(xiàn)低T1信號、高T2信號的不規(guī)則腫塊（考慮其血管源性）。CT對于發(fā)現(xiàn)RAAS復(fù)發(fā)有重要意義。隨診過程中CT檢查發(fā)現(xiàn)胸部微小結(jié)節(jié)較之前明顯增大可能提示RAAS發(fā)生了遠處肺轉(zhuǎn)移。

皮膚活檢是血管肉瘤最準確的診斷方法，可以根據(jù)內(nèi)皮細胞異型性等特點判斷腫瘤良惡性。如果既往有乳腺放射治療史，出現(xiàn)可疑RAAS癥狀時均應(yīng)做皮膚活檢以明確診斷。

5 治療

5.1 手術(shù)治療

手術(shù)治療是目前RAAS最主要的治療方式；常用的手術(shù)方式包括局部切除、廣泛切除和乳房切除術(shù)；乳房切除術(shù)伴切緣陰性是標準手術(shù)方式[1]。由于RAAS淋巴轉(zhuǎn)移的可能性很小，故術(shù)中通常不做腋窩淋巴結(jié)清掃。Lehnhardt M等[7]研究發(fā)現(xiàn)R0手術(shù)切除原發(fā)灶可以顯著提高患者的生存時間。但Torres K E等[8]認為血管肉瘤是一種伴衛(wèi)星病灶的多灶性腫瘤，即使R0手術(shù)切除，也可能已潛在累及更遠的區(qū)域。Seinen J M等[9]報道即使進行邊緣陰性手術(shù)切除，仍有高達60%的患者發(fā)生了腫瘤復(fù)發(fā)。故陰性切緣的重要性仍有待確認。根治性切除（切除所有先前照射過的皮膚）與更保守的皮膚切除術(shù)（單純的乳腺切除術(shù)加有限的皮膚切除術(shù)）相比，腫瘤特異生存率提高，腫瘤局部復(fù)發(fā)率降低。

5.2 化學(xué)治療

接受化學(xué)治療的患者腫瘤局部復(fù)發(fā)的風險較低，但總體生存率未見明顯提高。血管肉瘤對蒽環(huán)類和紫杉類藥物的敏感性總體不高。而Penel N等[10]開展的二期臨床研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇可以治療無法手術(shù)切除的血管肉瘤，治療2個周期和4個周期后無進展生存率分別為74%和45%。另外，以阿霉素為基礎(chǔ)的化學(xué)治療方案是轉(zhuǎn)移性或不可切除性血管肉瘤的標準治療方法。分子靶向藥物也可用于RAAS的治療，包括抗酪氨酸激酶c-KIT的索拉非尼，抗哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的雷帕霉素，抗血管內(nèi)皮生長因子的貝伐單抗等。

5.3 放射治療

由于反復(fù)放射治療具有累積毒效應(yīng)，對RAAS進行放射治療應(yīng)保持謹慎。Yin M等[3]研究發(fā)現(xiàn)手術(shù)聯(lián)合放射治療較單純手術(shù)方式，患者死亡風險增加。但Riad S等[11]報道了13例接受放射治療的RAAS患者中僅有1例發(fā)生局部復(fù)發(fā)，而29例僅接受手術(shù)治療的患者中有10例復(fù)發(fā)。血管肉瘤如果累及范圍廣泛并且距離淋巴管很近，也可考慮選擇性對淋巴結(jié)進行放射治療。盡管放射治療有導(dǎo)致繼發(fā)性乳腺血管肉瘤的風險，也有放射治療RAAS生存結(jié)局不同的報道，但對于乳腺癌患者而言放射治療帶來的收益可能更為顯著。放射治療仍是乳腺癌患者的重要治療方式。

6 預(yù)后

RAAS總體預(yù)后較差，5年無復(fù)發(fā)生存率約為32%-39%，5年總體生存率約為10%-54%（中位數(shù)為22.5%）[3]。年齡、局部復(fù)發(fā)和腫瘤大小等是RAAS預(yù)后不良的影響因素。Morgan EA等[12]發(fā)現(xiàn)診斷年齡在70歲及以上并伴有皮膚瘀斑者預(yù)后不良。局部復(fù)發(fā)通常預(yù)示著遠處轉(zhuǎn)移，是影響患者預(yù)后的不良因素。Torres K E等[8]發(fā)現(xiàn)血管肉瘤大于10 cm的患者預(yù)后更差。RAAS與其他類型的肉瘤類似，主要通過血運轉(zhuǎn)移至肺部、胸膜、肝臟、骨骼、腎上腺和對側(cè)乳腺或胸壁；其中肺部是最常見的遠處轉(zhuǎn)移臟器，在所有患者中約占33%-50%[8]。

雖然RAAS預(yù)后不良，但其5年生存率比放射治療引起的其他病理類型的肉瘤高，包括骨肉瘤、神經(jīng)纖維肉瘤和惡性外周神經(jīng)鞘瘤等。RAAS與散發(fā)性的血管肉瘤生存率比較仍存在爭議。一些研究顯示RAAS預(yù)后比散發(fā)性血管肉瘤差，但也有研究支持RAAS生存率更高[11]。

7 小結(jié)

隨著越來越多的早期女性乳腺癌患者接受保乳治療，RAAS發(fā)病率預(yù)計將繼續(xù)升高。對于有放射治療史的患者，放射治療幾年后，相同皮膚區(qū)域新出現(xiàn)的無痛、多灶性的紅色或藍色瘀斑、皮膚顏色改變等非特異改變應(yīng)保持警惕。由于其預(yù)后不良，通過組織活檢盡早確診RAAS有重要的臨床意義。手術(shù)、放療和化療相結(jié)合，可能提高總體生存率，減少局部復(fù)發(fā)。