胃黏膜腸化生的處理

呂 賓

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(310006)

腸型胃癌的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程。根據(jù)Correa學(xué)說(shuō)，正常胃黏膜經(jīng)歷非萎縮性胃炎、萎縮性胃炎、腸化生和異型增生，少部分進(jìn)展為胃癌，幽門(mén)螺桿菌(Helicobacterpylori, Hp)感染被認(rèn)為是這一演進(jìn)過(guò)程的始動(dòng)因子。腸化生是一種胃黏膜癌前狀態(tài)，指胃黏膜被由杯狀細(xì)胞、Paneth細(xì)胞、吸收細(xì)胞等組成的、分泌黏液的腸黏膜所替代，具有進(jìn)展為胃癌的風(fēng)險(xiǎn)，癌變率為(0.2%～0.4%)/年[1]。腸化生的患病率有較大的地域差異，可能與Hp感染率以及其他環(huán)境因素的差異有關(guān)，北歐患病率最低(3.4%)，南美最高(23.9%)，北美(4.8%)、東南亞(6.5%)、南亞(9.5%)、西亞(14.1%)、澳大利亞(16.0%)、西歐(16.6%)、南歐(17.5%)、東歐(18.7%)、東亞(21.0%)依次增高[2]。

目前對(duì)腸化生的認(rèn)知尚存在許多誤區(qū)。在胃癌發(fā)生的組織學(xué)級(jí)聯(lián)中，腸化生是胃癌之前的重要階段，誤以為腸化生是胃癌的先兆、會(huì)直接進(jìn)展為胃癌，使之成為一種需要治療的“可怕”病變，從而困擾醫(yī)患雙方。臨床醫(yī)師在面對(duì)胃鏡活檢病理報(bào)告中的“腸化生”時(shí)，會(huì)產(chǎn)生如何向患者解釋、如何處理等困惑。本文針對(duì)上述問(wèn)題，就腸化生的現(xiàn)代認(rèn)知和處理策略作一論述。

一、對(duì)腸化生的再認(rèn)識(shí)

胃上皮能抵御胃酸和消化液的侵蝕，可快速修復(fù)化學(xué)、物理以及炎癥等多種損傷。修復(fù)過(guò)程中，再生黏膜表現(xiàn)為分泌黏液的幽門(mén)上皮表型，表達(dá)三葉因子2(trefoil factor 2, TFF2)，即假幽門(mén)腺黏膜，此種化生黏膜被認(rèn)為是胃泌酸黏膜修復(fù)的可靠標(biāo)志[3]。根據(jù)不同損傷原因，其存在可以是暫時(shí)的，也可以是永久的。炎癥、損傷的深度、程度和持續(xù)性決定了假幽門(mén)腺化生是否通過(guò)表達(dá)杯狀細(xì)胞進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為腸化生。盡管胃黏膜的修復(fù)過(guò)程可能使其固有腺體恢復(fù)，但化生的黏膜島也可能會(huì)持續(xù)存在。根據(jù)化生黏膜的組織學(xué)類型，腸化生可分為完全型和不完全型，前者的化生黏膜呈現(xiàn)小腸上皮特征，在柱狀上皮與刷狀緣間含有杯狀細(xì)胞；后者則表現(xiàn)為具有黏液分泌細(xì)胞、杯狀細(xì)胞而缺乏刷狀緣的結(jié)腸型上皮。在腸化生的發(fā)展過(guò)程中，先出現(xiàn)完全型腸化生，隨著化生范圍的擴(kuò)大，逐漸出現(xiàn)不完全型腸化生。自身免疫性胃炎主要表現(xiàn)為完全型腸化生，不完全型腸化生則反映遺傳不穩(wěn)定性增加。大多數(shù)腸化生細(xì)胞是非增殖、有絲分裂期后的細(xì)胞。完全型腸化生不同于異型增生和癌，是一種分化的細(xì)胞譜系，事實(shí)上，其僅是一種弱胃癌危險(xiǎn)因子，甚至可能抑制胃癌發(fā)展；相反，不完全型腸化生是胃癌的重要危險(xiǎn)因子，其發(fā)生與腸化生的范圍有關(guān)，腸化生范圍越廣，不完全型腸化生發(fā)生的可能性越大，因而被認(rèn)為是進(jìn)展期腸化生[4-5]。然而，這兩種類型的腸化生是各自獨(dú)立出現(xiàn)的，抑或不完全型腸化生系由完全型腸化生直接進(jìn)展而來(lái)，仍有待闡明。

Hp感染和自身免疫性胃炎是胃黏膜發(fā)生萎縮、腸化生的兩個(gè)主要原因。Hp感染引起胃黏膜長(zhǎng)期、非自限性的炎癥和進(jìn)行性損傷，由胃竇向胃體蔓延，影響胃底腺時(shí)出現(xiàn)胃酸和胃蛋白酶原Ⅰ分泌減少，隨著萎縮程度的加重和范圍的擴(kuò)大，胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。自身免疫性胃炎的主要病變是淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致泌酸腺體破壞，被黏液分泌細(xì)胞取代，隨著病情的進(jìn)展，胃體被大面積的假幽門(mén)腺化生和腸化生取代，由此產(chǎn)生的低胃酸狀態(tài)誘導(dǎo)腸嗜鉻樣細(xì)胞增生，與神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。因此，腸化生被認(rèn)為是與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的標(biāo)志。

一直以來(lái)，腸化生被認(rèn)為是一個(gè)不可逆點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)研究表明腸化生與異型增生、胃癌均源自胃干細(xì)胞，干細(xì)胞的基因/表觀遺傳重排導(dǎo)致腸化生腺體產(chǎn)生和維持，因此腸化生是相當(dāng)穩(wěn)定、幾乎不可逆轉(zhuǎn)的，即使是在Hp根除、炎癥減輕之后[6]。但也有臨床觀察和實(shí)驗(yàn)研究證據(jù)顯示腸化生是可逆的，更為重要的是，腸化生并不會(huì)直接進(jìn)展為胃癌，而是既往胃黏膜損傷和修復(fù)的生物學(xué)標(biāo)志[3]。

因此，臨床遇有胃鏡活檢標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)腸化生的情況，需考慮是既往損傷修復(fù)過(guò)程中遺留的痕跡，還是可能造成后續(xù)危害的先兆。前者常呈灶性分布，并無(wú)臨床意義；對(duì)于后者，則應(yīng)進(jìn)一步評(píng)估胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

二、腸化生的處理

由于腸化生與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高相關(guān)，需對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)處理，其一應(yīng)檢測(cè)并根除Hp，以降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；其二應(yīng)對(duì)胃癌風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，制訂合適的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)計(jì)劃，以利于早期發(fā)現(xiàn)胃癌，提高患者生存率。

1. 根除Hp：根除Hp可顯著減少慢性胃炎患者胃黏膜中的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞等急、慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，減輕炎癥，甚至可使單純慢性胃炎患者的胃黏膜恢復(fù)正常[7]，但根除治療逆轉(zhuǎn)胃癌前狀態(tài)，尤其是逆轉(zhuǎn)腸化生的作用仍不確定。腸化生的出現(xiàn)通常與胃黏液和酸度變化所致的低水平Hp定植相關(guān)，早年研究表明根除Hp不能改善腸化生，單獨(dú)根除Hp并不能預(yù)防所有胃黏膜病變進(jìn)展，特別是范圍廣、程度重的腸化生。相關(guān)meta分析顯示，Hp根除后胃竇和胃體萎縮均顯著改善，而腸化生僅胃竇部有改善[8]。筆者團(tuán)隊(duì)對(duì)Hp感染萎縮性胃炎患者根除治療后為期3年的隨訪研究[9]顯示，根除Hp可減輕胃黏膜急、慢性炎癥，改善萎縮，雖不能逆轉(zhuǎn)腸化生，但可延緩其進(jìn)展。Kodama等[10]為期10年的前瞻性隨訪研究顯示，Hp根除后胃竇、胃體萎縮均顯著改善，胃體小彎腸化生亦逐漸改善(根除6年后腸化生評(píng)分與根除前相比差異顯著)。Hwang等[11]的前瞻性研究將入組患者分為Hp陰性組、Hp未根除組和Hp根除組，于第1、2、3～4和5年以上進(jìn)行組織學(xué)評(píng)估，隨訪期最長(zhǎng)達(dá)10年，結(jié)果顯示Hp根除組胃竇、胃體萎縮和腸化生均逐漸顯著改善，Hp根除組與Hp陰性組間萎縮評(píng)分的差異于隨訪1年后消失，兩組間胃竇、胃體腸化生評(píng)分的差異分別于隨訪5年以上和3年后消失，提示根除Hp可逆轉(zhuǎn)萎縮和腸化生。Mera等[12]對(duì)胃癌前狀態(tài)患者長(zhǎng)達(dá)16年的隨訪研究顯示，Hp根除后胃黏膜病變明顯改善，尤其是無(wú)腸化生的萎縮性胃炎患者，Hp持續(xù)感染者的胃癌前狀態(tài)則顯著進(jìn)展。

綜上，關(guān)于根除Hp是否可逆轉(zhuǎn)腸化生的臨床研究結(jié)果不一，總體而言，腸化生的逆轉(zhuǎn)較為困難，尤其是范圍廣、程度重的腸化生。然而，隨著根除后隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，腸化生逆轉(zhuǎn)的效果逐漸顯現(xiàn)。人群中、早期胃癌內(nèi)鏡切除術(shù)后根除Hp的臨床研究也顯示，根除Hp降低初發(fā)和異時(shí)性胃癌發(fā)生率的效果于根除治療后5年以上顯現(xiàn)[13-14]，從另一方面印證了根除Hp對(duì)胃黏膜的影響具有時(shí)間效應(yīng)。因此，需開(kāi)展長(zhǎng)程隨訪研究以確認(rèn)根除Hp是否能逆轉(zhuǎn)腸化生，哪些腸化生可以逆轉(zhuǎn)，以及腸化生亞型是否會(huì)有變化。

Hp是胃癌發(fā)生最重要的可控因素，雖然根除Hp對(duì)腸化生黏膜的益處有限，但對(duì)減輕炎癥、改善萎縮、延緩腸化生進(jìn)展有積極作用，關(guān)鍵是根除Hp在腸化生患者中能否降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。綜合多項(xiàng)研究結(jié)果的分析表明，在Hp感染伴/不伴腸化生的個(gè)體中，根除Hp可降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.68; 95% CI: 0.48～0.96)和死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR=0.67; 95% CI: 0.38～1.17)；對(duì)于伴有腸化生的個(gè)體，根除Hp可使胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低24%(RR=0.76; 95% CI: 0.36～1.61)[15]。因此，幾乎所有相關(guān)指南均推薦腸化生患者應(yīng)根除Hp[15-19]。

2. 其他胃癌預(yù)防措施：Hp感染率降低和戒煙被認(rèn)為是美國(guó)腸型非賁門(mén)胃腺癌發(fā)病率降低最大的影響因素[20]；歐洲研究顯示，健康的飲食習(xí)慣和生活方式分別可使非賁門(mén)胃癌和賁門(mén)癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低47%和77%[21]。這些證據(jù)表明，除根除Hp外，保持良好的飲食和生活習(xí)慣也是預(yù)防胃癌的重要方式。

葉酸、維生素和其他抗氧化劑以及中藥制劑常在臨床上被嘗試用于胃癌前狀態(tài)/病變的治療。某些維生素可能降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，適量補(bǔ)充葉酸可能對(duì)改善胃黏膜組織學(xué)有益，胃復(fù)春、摩羅丹、羔羊胃提取物維B12等中成藥對(duì)改善胃黏膜萎縮、腸化生有積極作用，但均缺乏高質(zhì)量的臨床研究。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)隨訪研究[22]顯示，長(zhǎng)期補(bǔ)充維生素C、E、硒和大蒜素對(duì)胃黏膜萎縮、腸化生、異型增生均無(wú)逆轉(zhuǎn)作用。迄今尚無(wú)可靠證據(jù)支持常規(guī)使用維生素或抗氧化劑預(yù)防胃癌。

研究發(fā)現(xiàn)腸化生和胃癌組織中存在環(huán)氧合酶-2(cyclooxygenase-2, COX-2)過(guò)表達(dá)，COX-2抑制劑可降低多種惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[23]納入Hp根除后的腸化生患者，分別予選擇性COX-2抑制劑羅非昔布和安慰劑治療24個(gè)月，兩組間腸化生逆轉(zhuǎn)比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[24]納入伴有Hp感染的進(jìn)展期胃黏膜病變(重度萎縮、腸化生和異型增生)患者，隨機(jī)予根除Hp、服用選擇性COX-2抑制劑塞來(lái)昔布24個(gè)月、兩者聯(lián)合或安慰劑治療，結(jié)果顯示兩種治療方法單用均能顯著增加胃癌前狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)比例，但兩者聯(lián)用的效果與安慰劑相比無(wú)明顯差異，提示在根除Hp的基礎(chǔ)上使用COX-2抑制劑并不能增加獲益。因此，COX-2抑制劑干預(yù)胃黏膜萎縮、腸化生以及預(yù)防胃癌的作用有待進(jìn)一步研究。

3. 內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)：腸化生是與胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的標(biāo)志，腸化生患者定期進(jìn)行胃鏡檢查有利于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)，對(duì)改善胃癌患者的預(yù)后、提高生存率具有積極意義。腸化生患者的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與腸化生的范圍、類型以及胃癌家族史有關(guān)，因此，宜根據(jù)胃癌風(fēng)險(xiǎn)的高低進(jìn)行分層，實(shí)施個(gè)體化的內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)策略。

基于多項(xiàng)研究結(jié)果的分析顯示，有一級(jí)親屬胃癌家族史的腸化生患者胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加4.5倍 (RR=4.53; 95% CI: 1.33～15.46)；累及胃竇、胃體的廣泛性腸化生患者胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是腸化生局限于胃竇/胃角者的2倍(RR=2.07; 95% CI: 0.97～4.42)；不完全型腸化生患者的胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是完全型腸化生患者的3倍(RR=3.33; 95% CI: 1.96～5.64)[15]。關(guān)于內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)間期與胃癌診斷時(shí)分期關(guān)系的研究[25]顯示，內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)間期為3年并不增加進(jìn)展期胃癌風(fēng)險(xiǎn)，提示3年內(nèi)復(fù)查胃鏡有利于胃癌的早期發(fā)現(xiàn)；但對(duì)于有胃癌家族史者，3年監(jiān)測(cè)間期的進(jìn)展期胃癌風(fēng)險(xiǎn)明顯高于1年監(jiān)測(cè)間期，此類患者的胃鏡復(fù)查時(shí)間應(yīng)短于3年。

盡管胃癌前狀態(tài)/病變存在進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，但尚無(wú)確切證據(jù)支持對(duì)腸化生進(jìn)行常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。美國(guó)胃癌發(fā)病率低，因此美國(guó)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ASGE)未統(tǒng)一推薦對(duì)腸化生進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，但建議有胃癌家族史、來(lái)自胃癌高發(fā)地區(qū)的移民和有種族背景者進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)并行定點(diǎn)活檢；理想的監(jiān)測(cè)間期應(yīng)個(gè)體化，如2次連續(xù)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)異型增生，則內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)可延緩[26]。基于非常低質(zhì)量的證據(jù)，主要是缺少特別針對(duì)短期內(nèi)重復(fù)內(nèi)鏡檢查和長(zhǎng)期內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)對(duì)臨床結(jié)局影響的研究，美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)(AGA)不支持對(duì)腸化生患者進(jìn)行常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)和出于風(fēng)險(xiǎn)分層目的常規(guī)短期內(nèi)(1年內(nèi))重復(fù)胃鏡檢查，但推薦考慮腸化生范圍、類型和胃癌家族史等因素，由醫(yī)患雙方共同決策[15]。歐洲消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)(ESGE)推薦胃竇、胃體均有嚴(yán)重萎縮、腸化生，和(或)OLGA/OLGIM Ⅲ、Ⅳ期患者宜每3年進(jìn)行一次胃鏡檢查；如同時(shí)有胃癌家族史，則縮短至每1～2年一次；局限于胃竇的腸化生不推薦常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)[16]。綜上所述，歐美相關(guān)指南均“不推薦對(duì)范圍局限、沒(méi)有不完全型腸化生和胃癌家族史的患者進(jìn)行常規(guī)內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)”，AGA推薦相對(duì)高危的個(gè)體由醫(yī)患雙方共商決定是否進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)；ESGE則明確推薦對(duì)腸化生范圍廣、不完全型腸化生和有胃癌家族史者進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)。

但是，歐美的指南是否適用于胃癌高發(fā)的亞洲地區(qū)，尚需研究和實(shí)踐驗(yàn)證。實(shí)際上，日本和韓國(guó)由于廣泛開(kāi)展胃癌篩查，并沒(méi)有制訂關(guān)于腸化生內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)的指南。韓國(guó)95%以上的?？漆t(yī)師選擇對(duì)腸化生患者每年進(jìn)行一次胃鏡檢查，對(duì)有嚴(yán)重腸化生的患者每年進(jìn)行細(xì)致的胃鏡檢查比常規(guī)篩查有更高的早期胃癌檢出率[27]。我國(guó)2017年發(fā)布的《中國(guó)慢性胃炎共識(shí)意見(jiàn)》提出，活檢發(fā)現(xiàn)中-重度萎縮并伴有腸化生的慢性萎縮性胃炎患者1年左右隨訪一次，不伴有腸化生或上皮內(nèi)瘤變的慢性萎縮性胃炎患者可酌情內(nèi)鏡和病理隨訪[18]。2020年發(fā)布的《中國(guó)胃黏膜癌前狀態(tài)和癌前病變的處理策略專家共識(shí)》建議，腸化生的隨訪策略取決于胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度，盡管單一部位的腸化生患者也存在胃癌風(fēng)險(xiǎn)，但多數(shù)情況下無(wú)需內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)，尤其是已通過(guò)胃鏡檢查排除嚴(yán)重萎縮性胃炎者；對(duì)于單一部位腸化生伴胃癌家族史或Hp持續(xù)感染者，可考慮3年內(nèi)復(fù)查胃鏡；伴有腸化生的輕-中度萎縮性胃炎患者可每2～3年復(fù)查一次胃鏡；累及全胃的重度萎縮性胃炎伴腸化生患者則應(yīng)每1～2年復(fù)查一次高清胃鏡[19]。

因此，對(duì)于腸化生的處理，應(yīng)全面了解患者的基本情況，包括內(nèi)鏡檢查質(zhì)量、病理取材部位、Hp感染狀態(tài)、胃癌家族史以及腸化生的范圍和類型，結(jié)合其可能的病因，正確認(rèn)識(shí)腸化生在特定個(gè)體中的臨床意義，制訂個(gè)體化的處理方案。內(nèi)鏡監(jiān)測(cè)計(jì)劃的制訂取決于胃癌風(fēng)險(xiǎn)分層，根除Hp可延緩甚至逆轉(zhuǎn)腸化生，降低胃癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。