重度急性胰腺炎并發(fā)胰性腦病早期預測模型的建立和評價*

伏 添 欒正剛 張谞豐

陜西省漢中市三二O一醫(yī)院重癥醫(yī)學科1(723000) 中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院重癥醫(yī)學科2西安交通大學第一附屬醫(yī)院肝膽外科3

背景：胰性腦病(PE)是重度急性胰腺炎(SAP)的嚴重全身并發(fā)癥之一，近年來，PE的發(fā)病率呈上升趨勢。然而，早期預測SAP并發(fā)PE的工具較少。目的：從SAP患者臨床檢驗指標和評分系統(tǒng)中篩選出PE的早期獨立危險因素，進而構(gòu)建PE早期預測評分模型并提前干預。方法：回顧性分析2016年1月—2020年9月陜西省漢中市三二〇一醫(yī)院收治的130例SAP患者臨床資料，采用單因素和多因素Logistic回歸分析篩選出PE的早期獨立危險因素，并采用加權(quán)最小二乘法構(gòu)建預測評分模型。結(jié)果：單因素分析結(jié)果顯示，酗酒史、乳酸、腹腔內(nèi)壓力(IAP)、CT嚴重指數(shù)(CTSI)、腹部CT胰腺外炎癥評分(EPIC)、格拉斯哥昏迷評分(GCS)與PE的發(fā)生相關(guān)(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析顯示，酗酒史(OR=2.843，95% CI：1.759～4.595，P=0.011)、IAP(OR=1.077，95% CI：1.020～1.138，P=0.007)、EPIC評分(OR=1.768，95% CI：1.181～2.649，P=0.006)為PE的早期獨立危險因素。根據(jù)構(gòu)建的早期預測評分模型，將PE風險分為低危(0～3分)、中危(4～6分)、高危(>6分)，三組SAP患者的PE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結(jié)論：構(gòu)建的預測評分模型對SAP并發(fā)PE具有早期預測和評估的價值，對危險進行分層有助于提前采取干預措施降低PE的發(fā)生率。

胰性腦病(pancreatic encephalopathy, PE)是重度急性胰腺炎(SAP)的嚴重全身并發(fā)癥之一，是患者病程中出現(xiàn)的譫妄、躁動、嗜睡、昏迷或眼球運動障礙、共濟失調(diào)、癲癇樣發(fā)作等一系列精神神經(jīng)系統(tǒng)的異常表現(xiàn)[1-2]。近年P(guān)E發(fā)病率呈上升趨勢且多繼發(fā)于SAP，在SAP中的發(fā)生率為9%～20%，可合并呼吸、循環(huán)、肝、腎、凝血、胃腸道等多個器官功能障礙，病死率較高[3-5]。對PE的早期預測評估是降低其發(fā)生率的關(guān)鍵，但目前國內(nèi)外尚缺乏簡便實用的工具。本研究通過從SAP患者易獲得的臨床檢驗指標和評分系統(tǒng)中篩選PE的早期獨立危險因素，旨在構(gòu)建實用性強、評估價值高的預測模型，從而指導SAP的提前干預，改善患者預后。

對象與方法

一、研究對象

選取2016年1月—2020年9月陜西省漢中市三二〇一醫(yī)院重癥醫(yī)學科收治的130例SAP住院患者。納入標準：①SAP的診斷依據(jù)《中國急性胰腺炎診療指南(2019，沈陽)》[6]，臨床特征滿足：具備胰腺炎特征性腹痛；血清淀粉酶和(或)脂肪酶活性≥正常值上限3倍；腹部增強CT示胰腺炎特征性表現(xiàn)；伴有持續(xù)的器官功能障礙(>48 h)。②所有患者入院后立即行系統(tǒng)實驗室檢查，24 h內(nèi)均接受頭顱、胸部CT平掃、全腹增強CT掃描。③患者住院期間病歷資料完整。排除標準：入住ICU不足72 h者；頑固性休克或低氧血癥者；慢性肺病、慢性肝病、尿毒癥者；重度低鈉血癥者；糖尿病酮癥、高滲性昏迷或低血糖者；腦卒中者；顱內(nèi)存在占位者。本研究方案經(jīng)三二〇一醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者或家屬均自愿簽署知情同意書。

二、PE診斷標準

目前PE診斷需依靠病史和臨床表現(xiàn)，并進行排他性診斷。參考多項研究[3,5-8]，確立本研究PE的診斷標準：①既往無精神疾患和(或)其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病史；②SAP診斷明確；③早期病程(2～9 d)中出現(xiàn)耳鳴、復視、譫妄、語言障礙、肢體僵硬、昏迷等精神神經(jīng)異常表現(xiàn)；④伴或不伴有腦膜刺激征和病理征；⑤頭顱CT未見器質(zhì)性病灶；⑥腦電圖檢查無特異性結(jié)果，或可見輕中度廣泛性慢波。

三、 研究方法

1. SAP的治療[9-11]：入院后患者常規(guī)給予禁食、抑酸、抑酶、限制性液體復蘇、抗感染、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、器官功能支持等治療；盡早放置空腸營養(yǎng)管行腸內(nèi)營養(yǎng)治療；一旦確診并發(fā)感染性胰腺壞死，積極行介入或外科干預(經(jīng)皮穿刺引流或損傷控制性胰腺壞死外引流等)。

2. PE的治療[3,5-8]：在積極治療胰腺炎的基礎(chǔ)上，應用甘露醇、白蛋白等脫水劑以降低顱內(nèi)壓；維持適當?shù)逆?zhèn)靜鎮(zhèn)痛深度；應用冰帽行腦保護以降低腦代謝；給予低分子肝素皮下注射。

3. 其他：收集患者一般信息(年齡、性別)、24 h內(nèi)的生命體征、常規(guī)生化指標、格拉斯哥昏迷評分(GCS)、CT嚴重指數(shù)(CTSI)、腹部CT胰腺外炎癥(EPIC)評分[12]。

四、 統(tǒng)計學分析

結(jié) 果

一、一般情況

共納入130例SAP患者，其中男性75例，女性55例；年齡23～90歲，平均47.8歲；32例(24.6%)發(fā)生PE；22例(16.9%)有酗酒史；膽源性胰腺炎70例(膽囊炎48例，膽管炎22例)(53.8%)，高脂血癥性胰腺炎44例(33.8%)，酒精性胰腺炎12例(9.2%)，特發(fā)性胰腺炎4例(3.1%)。

二、PE與臨床病理特征的相關(guān)性

與無PE組相比，PE組性別、年齡、病因、心率、平均動脈壓、氧分壓、白細胞計數(shù)(WBC)、血細胞比容(HCT)、血鈉、血糖、pH值、總膽紅素、尿素氮、肌酐無明顯差異，而兩組酗酒史、乳酸、腹腔內(nèi)壓力(IAP)、CTSI、EPIC、GCS評分之間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05；表1)。

表1 PE組與無PE組基本情況

三、ROC曲線分析

當IAP、乳酸、GCS、EPIC、CTSI評分的截斷值分別為15.0 mm Hg、2.8 mmol/L、12.6、4.5、9.0時，評估SAP并發(fā)PE的AUC分別為0.882(95% CI：0.815～0.950)、0.867(95% CI：0.800～0.933)、0.779(95% CI：0.694～0.863)、0.939(95% CI：0.897～0.981)、0.855(95% CI：0.784～0.926；圖1)。

圖1 ROC曲線分析IAP、乳酸、GCS評分、EPIC評分、CTSI評分對SAP并發(fā)PE的評估價值

四、多因素Logistic回歸分析

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示酗酒史(OR=2.843，95% CI：1.759～4.595，P=0.011)、IAP(OR=1.077，95% CI：1.020～1.138，P=0.007)、EPIC評分(OR=1.768，95% CI：1.181～2.649，P=0.006)是SAP并發(fā)PE的早期獨立危險因素(表2)。

表2 PE的多因素Logistic回歸分析

五、PE早期預測評分模型構(gòu)建

依據(jù)酗酒史、乳酸、IAP、CTSI、EIPC和GCS評分的風險系數(shù)與最小風險系數(shù)之比得到相應權(quán)重，并參考各危險因素的截斷值，構(gòu)建PE早期預測評分模型。結(jié)果顯示酗酒史為3分(2.843/1.075)，乳酸≥2.8 mmol/L為1分(1.075/1.075)，IAP≥15 mm Hg為1分(1.077/1.075)，CTSI評分≥9分為1分(1.479/1.075)，GCS評分≤13分為1分(1.115/1.075)，EPIC評分≥5分為2分(1.768/1.075)，反之，上述變量則均為0分。

六、早期預測評分模型對PE的價值

早期預測評分模型不同分數(shù)的截斷值評估PE的敏感性和特異性結(jié)果見表3。

表3 早期預測評分模型不同截斷值評估PE的價值(%)

七、PE危險分層

早期預測評分模型評分為3.5分時，敏感性為93.2%，特異性為68.1%，約登指數(shù)為61.3%；評分為6.5分時，敏感性為67.5%，特異性為95.7%，約登指數(shù)為63.2%。危險分層結(jié)果顯示，評分為0～3分時，82例(98.8%)患者預后良好(未發(fā)生PE)；評分>6分時，22例(84.6%)患者預后不良(發(fā)生PE)；評分為4～6分時，12例(57.2%)預后良好，9例(42.9%)預后不良，三組SAP患者的PE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

討 論

近年來，PE的發(fā)生率和死亡率均有上升的趨勢[3-5]，顯著增加患者的救治難度、ICU滯留時間和患者的經(jīng)濟負擔。目前PE尚無統(tǒng)一的診斷標準和集束化治療方案，但在發(fā)病機制以及相關(guān)病理生理的研究方面取得了進展[13-15]，提出了一些較為公認的學說，如胰酶激活學說、炎癥反應學說、血流動力學學說、繼發(fā)感染和代謝障礙學說、多因素作用學說等，但PE的發(fā)病是個復雜的多因素共同作用過程，具體機制還有待進一步研究。

有研究[16]指出，血清髓鞘堿性蛋白(MBP)在PE的早期預警評估和診斷方面具有便捷、特異性高的優(yōu)勢，但目前MBP的研究焦點主要集中于中樞脫髓鞘的病理生理機制方面，缺乏大樣本以及定量檢測等研究。有研究顯示，酗酒者往往存在嚴重的腦損害基礎(chǔ)且酒精能激活與PE發(fā)病密切相關(guān)的磷脂酶A2[3,17]，因此，酗酒者遭受休克、創(chuàng)傷、中毒、嚴重感染等可導致腦組織缺血缺氧外來因素的打擊下，更易并發(fā)急性腦功能障礙。IAP顯著升高的患者常伴隨嚴重的全身炎癥反應，大量炎性細胞因子釋放入血，可增加血腦屏障通透性和損傷腦組織血管內(nèi)皮細胞，并介導腦內(nèi)微血栓形成。IAP與腸功能障礙以及腸源性感染的發(fā)生密切相關(guān)，移位的腸道細菌和毒素可直接作用于腦細胞導致?lián)p害，同時能影響腦細胞能量代謝[5]。EPIC評分是將胸腔積液、腹膜后炎癥反應、腸系膜炎癥反應等胰腺外炎癥表現(xiàn)作為指標的評分工具。本研究的前期研究[18]顯示EPIC評分可作為SAP并發(fā)胰腺感染的獨立危險因素。EPIC評分的核心是SAP導致的全身炎癥反應在影像學上的早期表現(xiàn)，而炎癥反應學說是PE的發(fā)病機制之一，因此EPIC評分可能與PE具有內(nèi)在的相關(guān)性。本研究發(fā)現(xiàn)，乳酸并不是PE的獨立危險因素，但單因素分析結(jié)果顯示具有一定的臨床意義。乳酸水平異常提示組織可能存在缺血、缺氧，與胰腺炎患者的病情危重程度具有一定相關(guān)性，且高乳酸血癥往往伴有血流動力學的紊亂，腦組織作為機體對缺血、缺氧最為敏感的器官，容易發(fā)生功能障礙，可能與PE的發(fā)生有一定關(guān)聯(lián)[7,19-20]。本研究結(jié)果顯示酗酒史、IAP和入院24 h內(nèi)EPIC評分可作為SAP患者并發(fā)PE的早期獨立危險因素，也為預測評分模型的建立提供了一定的循證學基礎(chǔ)。

本研究構(gòu)建的預測評分模型客觀量化了SAP患者并發(fā)PE受常見危險因素的作用程度，具有早期預警、針對性強、臨床操作簡便且便于進行危險分層等優(yōu)點。針對PE的危險分層，即低危、中危、高危三組間SAP患者的PE發(fā)生率差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，提示預測模型評分越高，SAP患者并發(fā)PE的發(fā)生率越高，有助于臨床提前采取干預措施。目前國內(nèi)外文獻尚未見類似評估體系建立的報道，臨床上值得進一步推廣應用。

鑒于本研究系回顧性分析，病例收集過程中可能存在樣本量較少、基線資料缺失、數(shù)據(jù)偏態(tài)分布等情況，因此，有待于進一步擴大樣本量并納入更多指標動態(tài)觀察，并進行多中心、隨機、大樣本的前瞻性研究，驗證構(gòu)建的預測模型的臨床價值。