慢性阻塞性肺疾病伴低氧血癥患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認(rèn)知功能的關(guān)系

陳燕華，潘華琴，戴盈，秦少云

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種可預(yù)防及治療緩解的以持續(xù)性氣道內(nèi)氣流受限為特征的慢性病，其氣道內(nèi)氣流受限多為進(jìn)行性加重，主要發(fā)病原因是氣道與肺組織長期接觸煙草、煙霧等有害氣體及空氣中的有害微顆粒物質(zhì)，進(jìn)而引起各級支氣管及肺組織慢性持續(xù)性炎性反應(yīng)導(dǎo)致肺功能損害[1]。COPD患者長時間供氧不足會引起低氧血癥，加重病情，不僅可引起肺功能損害，還會影響機(jī)體心、腎、中樞神經(jīng)等多系統(tǒng)損害，特別是對中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響較大，據(jù)不完全統(tǒng)計，隨著COPD的進(jìn)展，10%～90%患者會出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知功能障礙[2]。單核細(xì)胞趨化因子(MCP-1)是機(jī)體重要的趨化因子之一，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)MCP-1可趨化肺組織中的巨噬細(xì)胞，使其釋放大量炎性介質(zhì)加重氣道炎性反應(yīng)[3]。8-異前列腺素F2α(8-iso-PGF2α)是前列腺素異構(gòu)體，是評估機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度的有效指標(biāo)之一[4]。目前關(guān)于MCP-1、8-iso-PGF2α與COPD伴低氧血癥患者認(rèn)知功能損傷的研究少見。鑒于此，現(xiàn)分析COPD伴低氧血癥患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認(rèn)知功能的關(guān)系，以期為患者的病情及認(rèn)知功能的評估提供幫助，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年1月于江蘇省泰州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科就診的COPD患者137例作為研究對象。按血氣分析結(jié)果將患者分為伴低氧血癥組(低氧組41例)和不伴低氧血癥組(無低氧組96例)，其中無低氧組男58例，女38例；年齡50～75(60.03±9.44)歲；COPD病程1～13(3.24±1.49)年；吸煙史59例，飲酒史31例；高血壓病史32例，冠心病史39例，糖尿病史35例。低氧組男24例，女17例，年齡50～75(61.17±10.36)歲；COPD病程1～13(3.87±1.46)年；吸煙史31例，飲酒史9例；高血壓病史18例，冠心病史14例，糖尿病史19例。另選取同期體檢的健康者60例作為健康對照組，男40例，女20例，年齡50～73(61.32±11.17)歲，其性別、年齡與COPD患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，受試者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合“慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)”[1]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；②入組前1個月內(nèi)無激素或抗氧化劑治療史。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有肺結(jié)核、支氣管擴(kuò)張等其他肺部疾??；②COPD急性加重期；③有腦卒中、腦出血等神經(jīng)系統(tǒng)疾?。虎車?yán)重的肝、腎等重要器官功能障礙性疾病。

1.3 觀察指標(biāo)與方法

1.3.1 血清MCP-1和8-iso-PGF2α測定： COPD患者于入院次日清晨、健康對照組于體檢當(dāng)日抽取空腹肘靜脈血5 ml， 離心取上清液分裝于2管，置于-80℃冷藏器中備用。 一管使用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清MCP-1水平，試劑盒購自天津瀚陽生物科技有限公司；另一管使用雙抗體夾心ELISA法測定血清8-iso-PGF2α水平，試劑盒購于德國IBL公司，檢測過程嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.3.2 肺功能測定：使用Master Screen肺功能檢測儀(德國耶格公司生產(chǎn))測定肺功能，包括第一秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)、用力肺活量占預(yù)計值百分比(FVC%)、一秒率(FEV1/FVC)。

1.3.3 認(rèn)知功能評估：使用蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)[5]對入組對象進(jìn)行認(rèn)知功能評估，包括執(zhí)行功能、語言能力、定向能力、計算能力、抽象思維、記憶功能、注意和集中等7個因子，MoCA總分30分，分值越小，認(rèn)知功能損害越嚴(yán)重。

2 結(jié) 果

2.1 3組血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平比較 血清MCP-1、8-iso-PGF2α水平比較，健康對照組<無低氧組<低氧組(P均<0.01)，見表1。

表1 3組研究對象血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平比較

2.2 3組肺功能指標(biāo)比較 肺功能指標(biāo)FEV1%、FVC%、FEV1/FVC比較，健康對照組>無低氧組>低氧組(P均<0.01)，見表2。

表2 3組研究對象肺功能指標(biāo)比較

2.3 3組認(rèn)知功能評分比較 MoCA各因子評分、總分比較，低氧組<無低氧組<健康對照組(P均<0.01)，見表3。

2.4 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認(rèn)知功能的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析表明，血清MCP-1、8-iso-PGF2α與 FEV1%、FVC%、FEV1/FVC及MoCA總分均呈負(fù)相關(guān)(P均<0.05)， 見表4及圖1。

表4 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認(rèn)知功能的相關(guān)性

3 討 論

COPD患者肺部及呼吸道長期氣流受限，且肺組織中存在持續(xù)的慢性炎性反應(yīng)，引起患者咳嗽、咯痰、呼吸不暢，長此以往導(dǎo)致支氣管平滑肌增生、小支氣管管腔狹窄、氣道及周圍結(jié)構(gòu)重塑，逐漸形成不可逆性氣道阻塞、終末細(xì)支氣管及肺泡結(jié)構(gòu)破壞，臨床上患者表現(xiàn)為慢性缺氧及二氧化碳潴留[6]。COPD患者并發(fā)認(rèn)知功能障礙的機(jī)制目前尚未完全清楚，根據(jù)現(xiàn)有的文獻(xiàn)報道，其發(fā)病機(jī)制可能與以下幾個過程有關(guān)：(1)機(jī)體長期處于慢性缺氧狀態(tài)，腦組織中氧依賴性酶的活化程度降低，導(dǎo)致乙酰膽堿等神經(jīng)遞質(zhì)的合成減少，神經(jīng)突觸傳遞信息的效率下降，引起神經(jīng)功能下降[7]；(2)機(jī)體缺氧時調(diào)節(jié)自身紅細(xì)胞增殖加快，紅細(xì)胞增多導(dǎo)致血液黏稠度增加、流速減慢，引起腦供血不足進(jìn)而損傷神經(jīng)功能[8]；(3)腦組織缺氧時，腦組織中的海馬、額葉等大腦認(rèn)知功能區(qū)域體積縮小，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙[9]。

表3 3組研究對象MoCA認(rèn)知功能評分比較分)

圖1 COPD患者血清MCP-1、8-iso-PGF2α與肺功能及認(rèn)知功能關(guān)系的散點圖

本結(jié)果顯示，COPD患者的肺功能和認(rèn)知功能較健康人明顯下降，且伴有低氧血癥患者下降幅度更明顯，提示患者肺功能損害越重，其認(rèn)知功能損害也越嚴(yán)重，王爍爍等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，COPD患者肺功能重度損傷及血氧飽和度≤95%是執(zhí)行功能下降的獨立危險因素，這與本研究結(jié)果相符。COPD伴低氧血癥，病情危重、機(jī)體缺氧程度較高，腦組織缺氧也更明顯，腦組織中的神經(jīng)遞質(zhì)下降、認(rèn)知區(qū)域受損也更嚴(yán)重，患者認(rèn)知功能損害也更嚴(yán)重，因此臨床中應(yīng)積極改善患者的呼吸功能及機(jī)體缺氧狀態(tài)，以保護(hù)患者的認(rèn)知功能。

COPD患者氣道內(nèi)炎性反應(yīng)明顯，肺組織中的粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增生明顯，其可以釋放多種炎性介質(zhì)(MCP-1、白介素等)，其中MCP-1備受關(guān)注，王慧等[11]研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的MCP-1水平明顯升高，且穩(wěn)定期COPD患者的MCP-1與FEV1%呈負(fù)相關(guān)，這些結(jié)果均提示MCP-1在COPD的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。本研究在上述研究基礎(chǔ)上再分析了MCP-1與認(rèn)知功能的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)其水平越高，認(rèn)知功能越差。此外本研究由于排除了急性加重期COPD患者，故而未能探究急性加重期COPD患者M(jìn)CP-1與肺功能的相關(guān)性，這是為了避免部分急性加重期COPD患者由于肺功能嚴(yán)重受損可能無法進(jìn)行肺功能測試進(jìn)而影響最終分析結(jié)果，今后的研究將精細(xì)化COPD患者的分組，以期獲取更為精準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。MCP-1屬于趨化因子CC家族中的一員，廣泛參與機(jī)體的炎性反應(yīng)及免疫反應(yīng)。機(jī)體中的多種細(xì)胞都可以產(chǎn)生MCP-1，包括肺泡巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞等，MCP-1又可以趨化肺泡巨噬細(xì)胞進(jìn)入小氣道、肺泡及其間隔，巨噬細(xì)胞分泌大量炎性因子進(jìn)一步激活更多的炎性細(xì)胞，引起肺組織炎性反應(yīng)的正反饋，導(dǎo)致氣道平滑肌及周圍組織增生、管壁增厚、重塑，進(jìn)一步阻塞氣流通過，加重肺損傷[12]。MCP-1還可以引起患者體內(nèi)超氧陰離子的釋放，導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而減少入肺血流量[13-14]。本結(jié)果顯示，COPD患者血清MCP-1明顯升高，且伴缺氧者升高加劇，其與患者的肺功能指標(biāo)及MoCA總評分呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)，這提示患者血清MCP-1水平與肺功能損傷及認(rèn)知功能損傷存在一定關(guān)聯(lián)，可能是由于COPD患者體內(nèi)存在缺氧、炎性反應(yīng)，導(dǎo)致MCP-1分泌增加，而MCP-1又通過趨化、超氧化等過程進(jìn)一步加重肺組織缺氧和炎性反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，也由此間接導(dǎo)致患者認(rèn)知功能發(fā)生損害。

氧化應(yīng)激在COPD的發(fā)生發(fā)展過程中也發(fā)揮重要作用，8-iso-PGF2α是機(jī)體內(nèi)花生四烯酸發(fā)生非酶促性脂質(zhì)過氧化后的特異性產(chǎn)物，其穩(wěn)定性、特異性均較強(qiáng)，可以準(zhǔn)確反映機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激的程度[15]。機(jī)體內(nèi)氧化應(yīng)激損傷肺組織的過程可能有以下幾種[16-17]：(1)過度氧化應(yīng)激導(dǎo)致生物膜脂質(zhì)過氧化、脂肪鏈斷裂，膜的通透性及流動性減小，其功能下降；(2)氧化應(yīng)激損傷肺組織DNA，肺功能下降嚴(yán)重；(3)氧化肺組織內(nèi)的蛋白酶，使其失活；(4)氧化應(yīng)激破壞蛋白酶-抗蛋白酶的平衡，引起肺功能紊亂。本結(jié)果顯示COPD患者血清8-iso-PGF2α水平明顯升高，且伴缺氧患者升高幅度更大，提示患者體內(nèi)氧化應(yīng)激明顯，且病情程度越重氧化應(yīng)激越劇烈，這與王慧等[11]的研究結(jié)論相吻合。本研究相關(guān)性分析顯示，血清8-iso-PGF2α水平與肺功能指標(biāo)和MoCA總分呈明顯負(fù)相關(guān)，這是因為8-iso-PGF2α在機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激后升高，而COPD患者的肺功能及認(rèn)知功能均有一定損傷，其對應(yīng)指標(biāo)降低，因此與肺功能指標(biāo)和認(rèn)知功能總分呈負(fù)相關(guān)，提示8-iso-PGF2α可間接反映COPD患者的肺功能和認(rèn)知損害程度。

綜上所述，COPD患者血清MCP-1和8-iso-PGF2α水平升高，且在COPD伴低氧血癥患者中升高現(xiàn)象加劇，二者與肺功能指標(biāo)及認(rèn)知功能總分呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)，對二者進(jìn)行監(jiān)測可為患者的病情及認(rèn)知功能評估提供幫助。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

陳燕華：設(shè)計研究方案，實施研究過程，論文撰寫；潘華琴：提出研究思路，分析試驗數(shù)據(jù)，論文審核；戴盈：實施研究過程，資料搜集整理，論文修改；秦少云：進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析