非酒精性脂肪性肝病合并肌少癥患者的特征和防治策略

孫 超，范建高

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院消化內(nèi)科，上海 200092

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)目前已經(jīng)成為全球以及中國第一大慢性肝病，全球普通成人NAFLD的患病率高達(dá)25%[1]。其中，約25%的患者可進(jìn)展到非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)甚至肝硬化，成為肝移植的主要病因[1]。NAFLD多發(fā)生在具有肥胖、代謝綜合征或2型糖尿病的人群。近年發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)正常的患者同樣患有NAFLD，其中部分患者體內(nèi)肌肉質(zhì)量減少，脂肪質(zhì)量相對增加，這些患者往往預(yù)后不佳，易合并心腦血管疾病且死亡率較高。肌少癥是一種進(jìn)行性骨骼肌肌量減少伴有肌肉力量或肌肉功能減退的綜合征，其在NAFLD患者中的發(fā)病率日益增高，是NAFLD的獨立危險因素，促進(jìn)NAFLD向肝纖維化發(fā)展[2]。約60%的終末期肝病患者合并肌少癥，且預(yù)后不佳。胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)可能參與其發(fā)病過程[3]。NAFLD患者合并肌少癥的治療目前尚無定論，生活方式的改善對于內(nèi)臟肥胖的人群有一定效果。

1 流行病學(xué)和危險因素

由于各地區(qū)研究人群、評價肌肉質(zhì)量和強(qiáng)度的方法及閾值不盡相同，導(dǎo)致NAFLD患者肌少癥的患病率存在差異。目前，肌少癥的研究多數(shù)與亞洲人群有關(guān)。韓國一項2008年至2011年國家健康和營養(yǎng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在NAFLD人群中，肌少癥的患病率為12.2%。應(yīng)用NAFLD纖維化評分(NAFLD fibrosis score，NFS)評估NAFLD患者的肝纖維化，發(fā)現(xiàn)肌少癥明顯增加纖維化的風(fēng)險，且獨立于肥胖和胰島素抵抗[4]。NASH患者肌少癥的患病率為35%，明顯高于非NASH患者，且肌少癥的NAFLD患者更易進(jìn)展到NASH和肝纖維化[5]。另一項韓國452名健康成年人參與的前瞻性觀察隊列研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者中肌少癥的患病率高達(dá)28.3%。經(jīng)年齡和性別矯正后，骨骼肌質(zhì)量指數(shù)(skeletal muscle mass index，SMI)與胰島素抵抗和高敏C反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)。此外，SMI與高密度脂蛋白膽固醇呈正相關(guān)，但與甘油三酯、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和全身脂肪質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)[6]。Moon等[7]利用生物電阻抗方法(bioelectrical impedance analysis，BIA)評價NAFLD患者骨骼肌質(zhì)量與內(nèi)臟脂肪面積比值與脂肪肝指數(shù)(fatty liver index，F(xiàn)LI)的關(guān)系。NAFLD患者FLI水平越低，內(nèi)臟脂肪越少，骨骼肌質(zhì)量越高，提示骨骼肌與內(nèi)臟脂肪比值與FLI呈負(fù)相關(guān)。

多項研究表明，肌少癥是NAFLD發(fā)生和發(fā)展的危險因素。非肥胖人群肌少癥患者NAFLD的患病率達(dá)35.9%，肥胖人群肌少癥患者NAFLD患病率高達(dá)76.6%，均明顯高于非肌少癥組。提示肌少癥與NAFLD的發(fā)生風(fēng)險顯著相關(guān)[8]。同樣，歐洲人群研究發(fā)現(xiàn)，NAFLD患者中，相對于非肌少癥組，肌少癥組NASH患病率高達(dá)88.7%，進(jìn)展期纖維化的患病率為48.3%，提示肌少癥的患病率隨脂肪肝炎癥和纖維化的嚴(yán)重程度呈線性增加[9]。

肌少癥常與肥胖同時發(fā)生，稱為肌少性肥胖。特別是內(nèi)臟肥胖的患者，這可能與胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)促進(jìn)骨骼肌分解代謝有關(guān)。肌少性肥胖的患病率隨著年齡的增長而增加。在某些情況下，此類患者僅靠控制飲食減肥可能減少的是骨骼肌質(zhì)量，體內(nèi)脂肪可能會不變甚至增加[10]。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 胰島素抵抗胰島素抵抗本身參與與年齡相關(guān)的肌肉蛋白損失和肌少癥。胰島素抵抗可介導(dǎo)高胰島素血癥，增加游離脂肪酸的攝取和脂肪生成，抑制甘油三酯氧化和轉(zhuǎn)運(yùn)。這些變化導(dǎo)致甘油三酯在肌肉組織和肝臟兩個重要器官中沉積[11]。胰島素抵抗時，在糖異生的促進(jìn)下，可促進(jìn)肌肉蛋白水解，導(dǎo)致肌肉損失[4]。此時，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)通路保持不活躍，不能抑制自噬和蛋白質(zhì)降解，促進(jìn)糖尿病患者的肌肉喪失。同時，肌少癥也促進(jìn)胰島素抵抗，獨立于肥胖，因為骨骼肌是負(fù)責(zé)胰島素介導(dǎo)的處理葡萄糖的重要器官[11]。

2.2 炎癥反應(yīng)和細(xì)胞因子肝臟中脂肪酸氧化增強(qiáng)導(dǎo)致氧自由基的產(chǎn)生，氧自由基引起脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的合成和釋放。這些炎癥細(xì)胞因子不僅可促進(jìn)肝細(xì)胞損傷、凋亡、壞死和纖維化進(jìn)展，還加強(qiáng)蛋白質(zhì)分解代謝，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量減少和肌少癥的發(fā)生。慢性炎癥也存在于肌少癥患者，肌少癥患者往往高敏C反應(yīng)蛋白水平升高[6]。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor，TNF-α)和白介素-6是最常見的促炎因子，可通過活化細(xì)胞內(nèi)信號通路而影響胰島素信號傳導(dǎo)。在肝臟，TNF-α通過促進(jìn)脂肪的從頭合成導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)沉積。在骨骼肌，TNF-α通過調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子減少肌肉蛋白合成，促進(jìn)肌肉蛋白分解。因此，炎癥反應(yīng)可能是肌少癥和NAFLD的共同調(diào)節(jié)因素。

肌細(xì)胞因子是由肌細(xì)胞合成和釋放的細(xì)胞因子及多肽物質(zhì)，參與機(jī)體能量代謝并影響各器官的功能。它包含肌肉生長抑制素(myostatin，MSTN)、鳶尾素、肌聯(lián)素等[3]。MSTN是骨骼肌蛋白合成的抑制因子。MSTN通過調(diào)節(jié)骨骼肌代謝影響肝臟，阻斷MSTN可以增加肌肉質(zhì)量，改善胰島素靈敏度和NAFLD[12]。已發(fā)現(xiàn)MSTN受體存在于肝星狀細(xì)胞中，NAFLD可通過激活骨骼肌中的MSTN導(dǎo)致肌少癥，而MSTN可激活肝臟中的肝星狀細(xì)胞導(dǎo)致肝纖維化的發(fā)生。此外，MSTN促進(jìn)脂肪組織生長，脂聯(lián)素分泌減少，促進(jìn)肌少癥的發(fā)生[13]。因此，肌肉組織可通過調(diào)節(jié)肌細(xì)胞因子的分泌而導(dǎo)致肝脂肪變。

2.3 激素和維生素生長激素(growth hormone，GH)-胰島素樣生長因子-1(insulin like growth factor-1，IGF-1)軸參與骨骼肌的蛋白質(zhì)代謝，同時也影響NAFLD的發(fā)生。NAFLD患者體內(nèi)IGF-1水平下降，而IGF-1是GH的主要調(diào)節(jié)因子[14]。GH誘導(dǎo)脂肪分解，通過升高游離脂肪酸水平引發(fā)胰島素抵抗；IGF-1刺激葡萄糖攝取，有利于胰島素信號傳導(dǎo)。

維生素D缺乏可通過激活氧化應(yīng)激，產(chǎn)生促炎因子，導(dǎo)致胰島素抵抗、代謝綜合征和NAFLD。NAFLD患者維生素D水平較低，肝細(xì)胞維生素D受體表達(dá)與NAFLD活動性呈負(fù)相關(guān)，與NASH的發(fā)生關(guān)系密切[15]。另一方面，維生素D受體在骨骼肌中也有表達(dá)，維生素D具有增加骨骼肌質(zhì)量和維持肌肉功能的作用，其缺乏可導(dǎo)致肌少癥。維生素D不僅調(diào)節(jié)成肌細(xì)胞的增生和分化，而且促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞的產(chǎn)生和生長。研究發(fā)現(xiàn)，肌少癥患者維生素D水平顯著降低，伴隨肌原纖維蛋白的降解[4]。補(bǔ)充維生素D可增加骨骼肌中其受體的表達(dá)，減少肌少癥的發(fā)生[16]。

2.4 久坐不動的生活方式眾所周知，久坐不動的生活方式引起能量消耗減少，增加肥胖、代謝綜合征和NAFLD的風(fēng)險。肌少癥患者體內(nèi)脂肪質(zhì)量相對增加，易患代謝綜合征和NAFLD。而肌少癥本身會導(dǎo)致身體殘疾和運(yùn)動功能下降，導(dǎo)致此類人群更易久坐不動。此外，肌少癥與肥胖可相互協(xié)同作用，增加代謝紊亂、心血管疾病和身體殘疾的風(fēng)險[6]。

3 臨床評估方法

雖然肌少癥主要與老年人衰老有關(guān)，但同樣可繼發(fā)于各種慢性疾病如NAFLD，目前認(rèn)為肌少癥不僅在老年人中篩查，也需在特定疾病狀況的人群中篩查。若NAFLD患者出現(xiàn)運(yùn)動能力下降，不明原因體質(zhì)量減輕，反復(fù)跌倒、抑郁或認(rèn)知障礙等，需進(jìn)一步行肌少癥的相關(guān)檢測來明確。

3.1 肌肉質(zhì)量檢測常用檢測肌肉質(zhì)量的方法：計算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)和雙能X線吸收測定法(dual X-ray absorptiometry，DXA)、BIA。CT和MRI是非常精確的成像系統(tǒng)，是精準(zhǔn)測量組織含量的儀器，所以被認(rèn)為是評估肌肉質(zhì)量的金標(biāo)準(zhǔn)，但檢查成本高、輻射、設(shè)備受限等問題限制了其在臨床的常規(guī)應(yīng)用[3]。DXA是目前臨床上最常用的測量身體成分和評估肌肉質(zhì)量的技術(shù)，可較好地區(qū)分脂肪組織、骨骼和肌肉，無創(chuàng)、易操作且輻射較小，廣泛用于臨床研究。但設(shè)備不易攜帶，妨礙其在社區(qū)或家庭中的使用[3]。BIA正好彌補(bǔ)此不足。此方法簡便、易于操作，無創(chuàng)無輻射，適合社區(qū)健康者肌少癥的篩查。但需注意其測量受到電極擺放位置、姿勢的改變以及體液含量等多種因素的影響，精確度差。如患者患有心力衰竭、肝硬化、腎功能衰竭等體液增多的疾病，BIA會高估此類受檢者的肌肉質(zhì)量。

3.2 肌肉力量檢測肌肉力量檢測最常用的是握力檢測，因其低成本和簡單易操作而廣泛使用。對于亞洲人群，握力的常用截斷值為26 kg(男性)和18 kg(女性)。但各地區(qū)種族不同，亞洲共識建議使用握力低限的20%作為截斷值進(jìn)行不同人群的臨床研究。韓國國家健康和營養(yǎng)調(diào)查2014年至2015年19～80歲人群數(shù)據(jù)庫，采用肌力除以BMI得出相對握力，發(fā)現(xiàn)低握力與NAFLD的患病率升高相關(guān)[17]。哥倫比亞一項針對127名青少年的研究顯示，相對握力與腰圍、內(nèi)臟脂肪質(zhì)量及受控衰減參數(shù)呈負(fù)相關(guān)。提示青少年提高肌肉力量的重要性，可以預(yù)防肥胖[18]。

3.3 肌肉功能檢測肌肉功能檢測包括簡易機(jī)體功能評估法(short physical performance battery，SPPB)、日常步速評估法，計時起步走測試、爬樓試驗等。其中SPPB包含平衡試驗、4 m定時行走試驗和定時端坐起立試驗三項組合，它是一種肌肉功能的復(fù)合檢測方法，無論在臨床研究還是實際應(yīng)用中都是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方法。日常步速可預(yù)測活動受限程度、殘疾和死亡率等，在一定程度上可反映機(jī)體的身體和精神狀況。亞洲共識建議使用6 m的日常步速作為機(jī)體功能的評估方法。計時起步走測試是一種快速定量評定動態(tài)平衡能力的方法，爬樓試驗是臨床用來測試下肢肌肉力量、功率及移動能力的方法，這些方法在臨床較少應(yīng)用。

4 防治策略

4.1 調(diào)整生活方式調(diào)節(jié)飲食和運(yùn)動，控制體質(zhì)量是治療NAFLD患者最重要的治療措施。但對于合并肌少癥而非肥胖的NAFLD患者，僅通過限制熱量的方法減重可能會進(jìn)一步加重肌少癥。因此，飲食干預(yù)可選擇減少脂肪和糖類的攝入，但需保證足夠蛋白質(zhì)的供應(yīng)。有報道稱，補(bǔ)充支鏈氨基酸、必需氨基酸或亮氨酸的代謝產(chǎn)物β-羥基-β-甲基丁酸鹽可促進(jìn)肌肉蛋白合成，降低蛋白質(zhì)分解代謝，增加肌肉質(zhì)量[19]。補(bǔ)充維生素D可和亮氨酸的代謝產(chǎn)物、賴氨酸、精氨酸協(xié)同作用，改善肌少癥[20]。

運(yùn)動是肌肉生長強(qiáng)有力的刺激物。對于肝硬化患者，12周中等程度有氧運(yùn)動不僅可顯著增加肌肉質(zhì)量和功能，還可減少體脂和改善生活質(zhì)量[21]。有氧運(yùn)動結(jié)合熱量限制可將非脂肪組織質(zhì)量消耗從25%降低到11%?？棺柽\(yùn)動可改變肌纖維性狀來增加肌肉質(zhì)量。最近，日本一項研究顯示，24周的抗阻運(yùn)動聯(lián)合蛋白質(zhì)補(bǔ)充可有效改善老年人肌少癥的發(fā)生[22]，另一項美國研究得出相似的結(jié)果，且發(fā)現(xiàn)抗阻運(yùn)動可能通過調(diào)節(jié)瘦素和脂聯(lián)素的分泌而發(fā)揮作用[23]。對于運(yùn)動方式的選擇還需根據(jù)患者的合并癥情況制定合理和個體化的方案，以保證運(yùn)動治療的安全性和有效性。

4.2 藥物輔助治療NAFLD的治療可根據(jù)病情選用抗炎保肝藥和改善代謝的藥物。對于肌少癥的治療目前尚無公認(rèn)的有效藥物。鑒于MSTN在肌少癥發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，成為治療肌少癥的靶點。動物研究表明，MSTN拮抗劑可降低MSTN水平，改善小鼠胰島素抵抗和脂肪肝[24]。2期臨床研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用MSTN抗體可增加老年肌少癥患者的肌肉質(zhì)量，但幅度有限[25]。

肝硬化患者睪酮水平較低，存在GH抵抗。而GH缺乏會增加代謝綜合征和脂肪肝的風(fēng)險，且更易進(jìn)展為NASH，且GH和睪酮可以抑制MSTN。GH替代治療可改善此類患者的肝功能和肝脂肪變[26]。對睪酮水平較低的男性肝硬化患者進(jìn)行睪酮注射可顯著增加肌肉質(zhì)量[27]。

最近研究發(fā)現(xiàn)，高氨血癥與肌少癥的發(fā)生有密切關(guān)系。一方面，血氨增高可促進(jìn)MSTN的表達(dá)，影響mTORC1進(jìn)而抑制肌肉蛋白合成；另一方面，氨還可通過影響線粒體功能和促進(jìn)氧化應(yīng)激導(dǎo)致肌肉蛋白分解[28]。NASH患者可通過鳥氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶和氨甲酰磷酸合成酶高甲基化抑制尿素合成，從而導(dǎo)致高血氨[29]。因此，降氨治療有望成為改善肌少癥和NAFLD患者治療的新靶點，但仍需進(jìn)一步深入的研究證實其療效和長期預(yù)后的影響。

總之，在臨床工作中，對于NAFLD患者，特別是BMI正常的人群，需警惕肌少癥的發(fā)生。必要時進(jìn)行肌肉質(zhì)量、肌力等測試明確肌少癥的存在。對于NAFLD合并肌少癥患者，需要平衡飲食和運(yùn)動，特別是加強(qiáng)運(yùn)動對于骨骼肌的鍛煉至關(guān)重要。NAFLD與肌少癥發(fā)病機(jī)制存在錯綜復(fù)雜的關(guān)系，對其發(fā)病機(jī)制仍需大量深入的研究來探討，期望能找到更為理想的靶點，為臨床治療帶來新的前景。