胃癌的抗血管生成治療研究進(jìn)展

陳晨晨，鄒小明

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院胃腸外科，黑龍江 哈爾濱 150086

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)是一種有效的促血管生成因子，其在大多數(shù)癌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)類型，VEGF可促進(jìn)細(xì)胞增殖、遷移和誘導(dǎo)血管通透性等；VEGF同工型與VEGF受體VEGFR-1、VEGFR-2或VEGFR-3都是酪氨酸激酶受體，在淋巴管和血管內(nèi)皮細(xì)胞上表達(dá),VEGFA與VEGFR-2的結(jié)合引發(fā)了二聚體和胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的轉(zhuǎn)磷酸化，導(dǎo)致酪氨酸激酶的激活及細(xì)胞增殖和內(nèi)皮細(xì)胞下游通路細(xì)胞的生存[1]。干擾血管生成信號通路的藥物包括單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑等。盡管許多臨床試驗研究了抗血管生成療法對胃癌的療效，但提高這些患者的總體生存率仍具有挑戰(zhàn)性。然而，幾項臨床試驗表明，這些藥物中的一些能提高胃癌患者生存率。

1 單克隆抗體類

1.1 貝伐珠單抗(Bevacizumab)貝伐珠單抗是一種針對VEGFA的人源化單克隆免疫球蛋白IgG1抗體，是生理性和病理性血管生成的重要介質(zhì)；一項體外研究表明，貝伐單抗治療可降低胃癌細(xì)胞系中的細(xì)胞生長和促凋亡[2]。貝伐珠單抗聯(lián)合化療藥物如氟嘧啶、鉑、伊立替康等的眾多Ⅱ期單臂研究顯示了良好的療效：總反應(yīng)率(overall response rate, ORR)為42%～74%，中位無進(jìn)展生存期(median progression-free survival, mPFS)為6.6～12.0個月，中位總生存期(median overall survival，mOS)為10.8～17.9個月[3-5]。ST03臨床試驗表明，貝伐單抗聯(lián)合化療對晚期胃癌患者的圍手術(shù)期治療與單純化療相比無明顯療效[6]。Abdel-Rahman等[7]評價貝伐單抗聯(lián)合其他抗癌藥物，如 mTOR 抑制劑和干擾素(IFN)，對腸黏膜和胰腺組織是一種更有效的治療方法。臨床前和臨床試驗表明，其他 mTOR 抑制劑，如雷帕霉素，在胃癌中也顯示出抗血管生成活性[8]。貝伐珠單抗用于晚期胃癌的一項Ⅲ期研究AVATAR[9](AVAGAST的鏡射試驗)，這項研究發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗組與安慰劑組的主要終點mOS具有可比性(HR=1.11；95%CI：0.79～1.56；P=0.567)。英國報道了一項可切除的胃食管交界癌伴或不伴有貝伐珠單抗的圍手術(shù)期化療的Ⅱ～Ⅲ期試驗[6]，這項研究顯示了相似的腫瘤反應(yīng)(42%和41%)和無病生存率(HR=1.04；95%CI：0.89～1.22；P=0.62)，但未顯示在化療加貝伐珠單抗治療中能改善mOS(HR=1.08；95%CI：0.91～1.29；P=0.36)；此外，這項研究還表明，貝伐珠單抗可能與傷口愈合不良有關(guān)；基于上述結(jié)果，貝伐珠單抗不推薦作為可切除胃癌患者的圍手術(shù)期治療。

1.2 雷莫蘆單抗(Ramucirumab)雷莫蘆單抗是一種完全人類IgG1單克隆VEGFR2抗體，可阻止內(nèi)皮細(xì)胞中的VEGFA、VEGFC和VEGFD配體結(jié)合和受體介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞途徑激活。體外研究[10]表明，雷莫蘆單抗對胃癌細(xì)胞株和動物模型均有抑制細(xì)胞生長和促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用。REGARD 研究是第一項針對晚期胃癌的隨機Ⅲ期研究[11]，與安慰劑相比，雷莫蘆單抗在第二線治療中有明顯的mOS優(yōu)勢；雷莫蘆單抗組、安慰劑組mOS分別為5.2個月和3.8個月(HR=0.776；95%CI：0.603～0.998；P=0.047)；這是首次證明單一的VEGFR-2抑制劑雷莫蘆單抗治療胃或胃食管交界癌能延長mOS的研究；因此2014年美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)了雷莫蘆單抗用于治療晚期胃或胃食管交界癌。后續(xù)Ⅲ期試驗(RAINBOW)[12]比較了先前氟嘧啶加鉑治療難以治療的患者中每周紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗或安慰劑治療的效果；雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組mOS為9.6個月，安慰劑聯(lián)合紫杉醇組mOS為7.4個月(HR=0.807；95%CI：0.678～0.962；P=0.017)；雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇組與安慰劑聯(lián)合紫杉醇組比較(HR=0.635；95%CI：0.536～0.752；P<0.0001)，雷莫蘆單抗組中mPFS有所延長；該研究也是第1次顯示雷莫蘆單抗在mOS中的優(yōu)越性；與單純化療相比，在晚期胃癌的第二線治療中具有優(yōu)勢，提示靶向VEGFR-2在延長胃癌生存期方面起著比VEGFA更重要的作用；基于這些結(jié)果，推薦紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗在治療胃癌中作為標(biāo)準(zhǔn)的二線化療方案。盡管VEGFD和甲胎蛋白(AFP)是雷莫蘆單抗在大腸癌和肝細(xì)胞癌中的潛在生物標(biāo)志物，但這些研究未發(fā)現(xiàn)對胃癌患者有用的生物標(biāo)志物[13-14]。一項研究報道了HER2陽性胃癌的雷莫蘆單抗的治療-反應(yīng)分析表明雷莫蘆單抗的暴露量與療效呈正相關(guān)[15]。HELOISE試驗[16]進(jìn)行了曲妥珠單抗加化療，高劑量曲妥珠單抗聯(lián)合化療的比較，然而，未能證明高劑量曲妥珠單抗的優(yōu)越性。相反，在REGARD和RAINBOW隊列中[17-18]，較高劑量的雷莫蘆單抗與較長的mOS和mPFS有關(guān)，認(rèn)為較高的雷莫蘆單抗?jié)舛瓤赡苎娱L胃癌患者的生存期。這些結(jié)果得到了最近的一項關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)劑量與高劑量或頻繁給藥的第二階段試驗的支持[19]。三項隨機對照試驗[20-22]，包括兩項Ⅱ期試驗和一項Ⅲ期試驗，以評估雷莫蘆單抗在一線治療中的效果。第一項研究是一項Ⅱ期試驗[20]，比較了mFOLFOX6療法與雷莫蘆單抗或安慰劑聯(lián)合治療晚期食管癌，胃食管交界癌的可能性；該試驗不符合mPFS的主要終點(HR=0.98；95%CI：0.69～1.37；P=0.886)或mOS的次要終點(HR=1.08；95%CI：0.73～1.58；P=0.712)，嚴(yán)重的不良反應(yīng)在兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。RAINFALL是一項全球性的Ⅲ期試驗[22]，比較順鉑、卡培他濱或5-氟尿嘧啶(5-Fu)聯(lián)合雷莫蘆單抗或安慰劑治療轉(zhuǎn)移性胃或胃食管交界癌的療效；在這項研究中，在每3周的第1天和第8天，對雷莫蘆單抗組分別給予8 mg/kg的雷莫蘆單抗；雷莫蘆單抗組主要終點mPFS優(yōu)于安慰劑組(5.7個月vs5.4個月；HR=0.75；95%CI：0.61～0.94；P=0.011)；然而，兩組患者的mOS次要終點差異無統(tǒng)計學(xué)意義(mOS分別為11.2個月和10.7個月；HR=0.96；95%CI：0.80～1.16；P=0.68)；約10%的雷莫蘆單抗組患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)：中性粒細(xì)胞減少、貧血和高血壓。另一項第二階段研究[21]將32例患者隨機接受雷莫蘆單抗(8 mg/kg，第1天和第8天，每3周)或安慰劑，聯(lián)合S-1加奧沙利鉑作為一線化療，其次是紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗作為二線化療；本研究也未能證明雷莫蘆單抗組與安慰劑組相比主要終點mPFS(6.34個月vs6.74個月；HR=1.07個月；95%CI：0.86～1.33)或ORR(58.2%vs50.0%)有所改善。RAINFALL和RAINSTORM試驗結(jié)果表明，在轉(zhuǎn)移性胃癌患者中頻繁使用雷莫蘆單抗聯(lián)合氟嘧啶和鉑不能延長患者的mOS或mPFS，這與在HELOISE研究中使用曲妥珠單抗觀察到的相似，曲妥珠單抗劑量的增加并不能延長轉(zhuǎn)移性胃癌患者的生存期[19]。此外，根據(jù)兩個隨機Ⅱ期研究，奧沙利鉑與雷莫蘆單抗不適合聯(lián)合使用[20-21, 23-24]。在日本進(jìn)行的兩項作為二線治療的雷莫蘆單抗Ⅲ期試驗。首次試驗[25]單臂雷莫蘆單抗研究結(jié)果顯示，12周mPFS率為23.8%(90%CI：12.4%～37.2%)，下限<16%，結(jié)果為陰性；然而，即使單獨應(yīng)用雷莫蘆單抗，對患者也有微弱的療效。第二項試驗是對先前接受含氟嘧啶治療的患者進(jìn)行每周納米顆粒白蛋白結(jié)合(Nab)-紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗治療的單臂Ⅱ期研究[26]。先前的ABSOLUTE試驗確定，每周1次的Nab-紫杉醇的mOS療效不遜色于每周的紫杉醇療法[27]；Nab-紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗治療的ORR(主要終點)為54.8%(90%CI：44.0%～68.0%)，疾病控制率92.9%；不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、貧血、發(fā)熱等；根據(jù)上述試驗結(jié)果，推薦Nab-紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗作為胃癌治療的首選方法之一。

1.3 雷莫蘆單抗聯(lián)合抗程序化細(xì)胞死亡蛋白1/程序性死亡配體1抗體(PD-1/PD-L1)抗程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)抗體對晚期胃癌有活性，在接受兩種或兩種以上化療的晚期胃癌患者中，納武單抗(Nivolumab)與安慰劑相比具有mOS優(yōu)勢[28]。而另一項報道[29]顯示，晚期胃癌患者使用納武單抗治療后，再用雷莫蘆單抗和Nab-紫杉醇治療，納武單抗可能會增強后續(xù)化療方案的療效，但也會誘發(fā)硬化性膽管炎。派姆單抗(Pembrolizumab)在進(jìn)展期胃癌和胃食管交界癌中也顯示出抗腫瘤活性[30-31]。臨床前證據(jù)表明[32-33]，同時阻斷VEGFR-2和PD-1或程序性死亡配體1(PD-L1)具有誘導(dǎo)協(xié)同抗腫瘤作用。JVDF[34-35]是派姆單抗聯(lián)合雷莫蘆單抗作為一線和二線或二線治療的多隊列1B期試驗，ORR分別為25%和7%，具有良好的耐受性。盡管上述研究的隨訪周期太短，無法評價這些研究中的mOS，但雷莫蘆單抗與抗-PD-1/PD-L1抗體的聯(lián)合顯示出良好的療效和高耐受性，但需要長期隨訪以便進(jìn)一步研究。

2 酪氨酸激酶抑制劑(TYRmOSINE kinase inhibitors)

2.1 阿帕替尼(Apatinib)阿帕替尼是一種小分子選擇性的VEGFR-2酪氨酸激酶抑制劑，通過PI3K/Akt信號途徑抑制胃癌細(xì)胞的增殖和凋亡[36]。一項隨機的Ⅱ期研究[37](安慰劑，850 mg阿帕替尼1次/d，425 mg阿帕替尼2次/d)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，兩組mPFS顯著增加，兩個阿帕替尼治療組之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(HR=1.22；95%CI：0.68～2.20；P=0.511)。后續(xù)的Ⅲ期研究[38]，將阿帕替尼與安慰劑進(jìn)行比較，進(jìn)一步證實了阿帕替尼對至少兩種化療方案失敗的晚期胃癌患者的療效；與安慰劑組相比，阿帕替尼組的mOS終點有明顯改善(6.5個月vs4.7個月；HR=0.709；95%CI：0.537～0.937；P=0.0156)，阿帕替尼組的mPFS也明顯優(yōu)于安慰劑組(2.6個月vs1.8個月；HR=0.444；95%CI：0.331～0.595；P<0.001)；根據(jù)第Ⅲ期的研究，證明了阿帕替尼對晚期胃癌患者二線化療失敗的療效，因此2014年中國食品及藥物管理局批準(zhǔn)阿帕替尼在中國的使用[39]。阿帕替尼與安慰劑ANGEL的全球第三階段臨床試驗?zāi)壳罢谶M(jìn)行(NCT03042611)。最近一項研究[40]顯示：進(jìn)展期胃癌患者應(yīng)用阿帕替尼聯(lián)合多西紫杉醇的療效優(yōu)于單用阿帕替尼。Ⅱ期和Ⅲ期研究的回顧性生物標(biāo)志物分析表明[41]，在阿帕替尼的第1個周期中存在高血壓，蛋白尿或手足綜合征可能是抗腫瘤功效的可行生物標(biāo)志物；這一回顧性發(fā)現(xiàn)值得在未來的研究中進(jìn)一步驗證。

2.2 瑞戈非尼(Regorafenib)瑞戈非尼是一種口服多激酶抑制劑，具有獨特的靶向血管生成(VEGFR-1、VEGFR-2和Tie-2)，基質(zhì)(PDGFR-β)和致癌(RAF、RET和KIT)受體酪氨酸激酶(RTKs)。mFOLFOX6聯(lián)合瑞戈非尼作為一線治療的Ⅱ期試驗[42]，結(jié)果顯示療效良好，ORR為56%，mPFS為7.0個月，mOS未達(dá)到預(yù)期療效。此外，一項隨機Ⅱ期研究[43](INTEGRATE)比較了瑞戈非尼和安慰劑對兩種或兩種以上化療無效的患者，瑞戈非尼組的mPFS為2.6個月，安慰劑組為0.9個月，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(HR=0.40；95%CI：0.28～0.59，P<0.001)；觀察到傾向于瑞戈非尼的mOS趨勢，瑞戈非尼組的mOS為5.8個月，而安慰劑組為4.5個月(HR=0.74；95%CI：0.51～1.08；P=0.147)；瑞戈非尼組最常見的不良反應(yīng)是胃腸道疾病、感染、代謝和營養(yǎng)紊亂。根據(jù)這些結(jié)果，目前正在進(jìn)行一項多國第Ⅲ期研究(NCT02773524)。

2.3 舒尼替尼(Sunitinib)舒尼替尼是一種口服、多靶點的RTK抑制劑，包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β及其他幾種激酶[44]。韓國的一項研究對先前接受氟嘧啶加鉑治療的胃癌或胃食管癌患者的二線舒尼替尼聯(lián)合紫杉醇進(jìn)行了研究；盡管紫杉醇聯(lián)合舒尼替尼組的ORR高于單用紫杉醇(41.1%vs14.3%，P=0.002)，但進(jìn)展時間和mOS差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)[45]；此外，聯(lián)合治療組的口腔炎和手足綜合征的發(fā)生率明顯高于紫杉醇組。在德國進(jìn)行的第2次試驗[46-47]，包括FOLFIRI是否使用舒尼替尼作為第二或第三種治療方法，與FOLFIRI相比，舒尼替尼加FOLFIRI在任何一種療效指標(biāo)上都未顯示出任何益處。

2.4 索拉非尼(Sorafenib)索拉非尼是一種多激酶抑制劑，針對多種RTKs，包括RAF-1、野生型和突變型B-RAF、VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、血小板源性生長因子受體和Mc1-1.52[48]。單獨的索拉非尼療效不佳，在至少接受過一種化療的晚期胃癌患者中ORR約3%[49]。此外，奧沙利鉑聯(lián)合索拉非尼的Ⅱ期試驗顯示[50]，在順鉑和氟嘧啶治療失敗的胃癌患者中療效也不佳，ORR為2.8%，mPFS為3個月。索拉非尼聯(lián)合FOLFOX4[奧沙利鉑/亞葉酸(LV)/5-氟尿嘧啶]一項晚期轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界性腺癌患者中的Ⅰ期劑量研究顯示[51]：索拉非尼200 mg與FOLFOX4聯(lián)合2次/d在治療晚期胃癌方面證明是有效且安全的，并且可能是后續(xù)Ⅱ期臨床研究的合適劑量。

2.5 帕唑帕尼(Pazopanib)帕唑帕尼是VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-α、PDGFR-β和C-KIT的口服多靶點RTK抑制劑[52]。帕唑帕尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑的Ⅱ期單臂研究[53]顯示,ORR為62.4%，mPFS和mOS分別為6.5個月和10.5個月。應(yīng)用免疫組織化學(xué)方法檢測成纖維細(xì)胞生長因子受體-2的表達(dá)，提示成纖維細(xì)胞生長因子受體-2可能是帕唑帕尼在治療胃癌中的一個有用的生物標(biāo)志物[54]。

3 當(dāng)前試驗

許多臨床試驗?zāi)壳罢谘芯靠寡苌芍委?。目前正在進(jìn)行紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗和納武單抗作為二線化療藥物的Ⅱ期單臂研究(UMIN000025947)。在日本，關(guān)于雷莫蘆單抗，RINDBERG(UMIN000023065)，一項Ⅲ期隨機試驗作為一項小組間研究將伊立替康(Irinotecan)聯(lián)合雷莫蘆單抗與伊立替康單獨用于對先前雷莫蘆單抗不耐藥的患者進(jìn)行比較。正在意大利進(jìn)行的 ARMANI(NCT02934464)是一項比較雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇在一線化療中的持續(xù)時間與轉(zhuǎn)歸的Ⅲ期試驗。正在德國進(jìn)行的兩項隨機試驗：RAMIRIS(NCT03081143)是作為二線治療的FOLFIRI雷莫蘆單抗與紫杉醇聯(lián)合雷莫蘆單抗的Ⅱ期試驗，而RAMSES(NCT02661971)是胃癌圍手術(shù)期FLOT與FLOT聯(lián)合雷莫蘆單抗的Ⅲ期試驗。關(guān)于瑞戈非尼的Ⅰ/Ⅱ期研究正在進(jìn)行中，其中包括REGOMUNE(NCT03475953)，正在試驗瑞戈非尼和奧維單抗(Avelumab)作為挽救治療，以及 REGONIVO(NCT03406871)作為挽救治療的瑞戈非尼聯(lián)合納武單抗。此外，中國的許多三期研究評估阿帕替尼：輔助化療與維持輔助化療后的阿帕替尼(NCT02510469)。750 mg阿帕替尼與500 mg阿帕替尼作為維持療法(NCT02537171)，一線卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑治療后，阿帕替尼聯(lián)合卡培他濱與維持性阿帕替尼的療效比較(NCT03598348)，阿帕替尼與紫杉醇作為二線化療(NCT02409199)。

4 結(jié)論

許多抗血管生成藥物的臨床試驗已經(jīng)在轉(zhuǎn)移性或可切除性胃癌患者中進(jìn)行了研究。在單克隆抗體方面，雷莫蘆單抗不僅作為單一藥物，而且與紫杉醇聯(lián)合應(yīng)用，對晚期胃癌具有良好的療效和安全性。而在酪氨酸激酶抑制劑中，只有阿帕替尼在Ⅲ期試驗研究中顯示出有效性和安全性，然而，許多多靶點藥物并未顯示出它們的有效性。這些提示，靶向VEGFR-2是胃癌患者的關(guān)鍵治療策略，抗血管生成治療的下一步是確定聯(lián)合化療藥物作為早期治療方案或圍手術(shù)期治療方案的安全性和有效性，并對其進(jìn)行評估?？寡苌莎煼ㄅc免疫檢查點抑制劑聯(lián)合應(yīng)用建立有臨床意義的生物標(biāo)志物及雷莫蘆單抗聯(lián)合抗PD-1/PDL1治療的初步結(jié)果對胃癌治療的進(jìn)一步發(fā)展具有積極意義，有助于提高胃癌患者的有效生存率。