自身抗體對原發(fā)性膽汁性膽管炎的治療生化應(yīng)答以及預后影響的研究進展*

黃桂芳 楊晉輝 唐映梅 邰文琳 江 婷 尹月珊

昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(650000)

原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)是一種以慢性膽汁淤積為特征的自身免疫性膽管疾病，其病理特點為進行性、非化膿性、破壞性肝內(nèi)小膽管炎，最終可發(fā)展至肝硬化；主要累及中老年女性，主要癥狀為疲勞和瘙癢，但大部分患者可能無相關(guān)癥狀。PBC的年患病率為1.91/10萬～40.2/10萬，年發(fā)病率為0.33/10萬～5.8/10萬[1]。目前PBC的發(fā)病機制不明，可能與遺傳背景、免疫或環(huán)境因素有關(guān)。在遺傳易感宿主中，對丙酮酸脫氫酶復合物E2的多譜系耐受性喪失，以及針對膽管上皮細胞的免疫通路失調(diào)，導致部分患者膽汁淤積、進行性膽管纖維化和肝硬化[2]?？咕€粒體抗體(AMA)是一種針對丙酮酸脫氫酶復合物E2亞基的自身抗體，是診斷PBC最敏感、最特異的免疫標志物，可在90%～95%的PBC患者中檢測到。但有研究表明AMA血清效價與患者的病情嚴重程度和預后無關(guān)[3]，亦有研究表明血清IgG AMA滴度降低與熊脫氧膽酸(UDCA)治療的生化應(yīng)答有關(guān)[4]，故AMA與疾病預后的關(guān)系尚存在爭議。約50%的PBC患者中可發(fā)現(xiàn)抗核抗體(ANA)，PBC最重要的特異性ANA包括核孔復合體蛋白(抗gp210和p62)、核膜蛋白(lamin B受體)、核體(抗sp100和PML)、著絲粒蛋白-B(CENP-B)和雙鏈DNA，對AMA陰性的PBC患者具有輔助診斷價值。目前對PBC自身抗體的產(chǎn)生途徑、與PBC發(fā)病的關(guān)系以及在疾病進程中作用的了解較少。有研究表明部分特異性ANA對PBC進展、療效判斷和預后評估具有重要意義，抗gp210和抗著絲點抗體不僅可預測PBC患者的長期預后，還可預測治療后的生化應(yīng)答[5]；同時也可提供預后指征，與PBC預后不良顯著相關(guān)[6]。本文就自身抗體對PBC的治療生化應(yīng)答以及預后的影響作一綜述。

一、自身抗體對生化指標的影響

天然自身抗體(natural autoantibody, NAA)是在完全沒有外部抗原刺激的情況下，在嚴格控制水平下產(chǎn)生的免疫球蛋白。PBC患者中存在許多非特異性自身抗體，可能是與先天免疫有關(guān)的NAA。多數(shù)NAA屬于IgM型，IgG型和IgA型較少[7]；PBC患者血清IgM水平升高，這可能反映了IgM型NAA的升高。Gatselis等[8]對110例PBC患者的血清標本進行檢測發(fā)現(xiàn)，IgG AMA與谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyl-transferase, GGT)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、IgG和IgM水平升高以及白蛋白(ALB)水平降低相關(guān)；IgA AMA與ALP水平升高以及IgG、IgM、ALB水平降低顯著相關(guān)；而抗gp210抗體與天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(aspartate amino-transferase, AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotrans-ferase, ALT)、膽紅素、ALP和IgM水平升高顯著相關(guān)。此外，與AMA陽性患者相比，AMA陰性患者免疫球蛋白和C反應(yīng)蛋白水平更低[9]；與抗gp210陰性患者相比，抗gp210陽性患者ALT、總膽紅素、直接膽紅素、GGT和ALP水平較高，但ALB和AST水平較低[10]。約30%的PBC患者抗sp100陽性，診斷PBC的特異性高達95%，是AMA陰性PBC輔助診斷的重要指標?？箂p100抗體與ALP、IgG水平呈正相關(guān)，與ALB水平呈負相關(guān)[8]。另有研究[11]發(fā)現(xiàn)抗sp100陽性的PBC可能存在性別偏倚，其特征為血清ALP、GGT、IgM水平升高?？箂p100陽性的PBC患者病情進展快，且預后較差[12]。PBC患者血清抗染色質(zhì)抗體陽性率約1.2%，與PBC的疾病嚴重程度或治療應(yīng)答無關(guān)[13]。但抗染色質(zhì)抗體在自身免疫性肝炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中很常見，與疾病活動性有關(guān)，其在PBC中的作用目前仍不清楚。還有研究發(fā)現(xiàn)抗p62與較高水平的膽紅素和ALP有關(guān)，抗p62蛋白可作為PBC的重要血清學指標[14]。因此，結(jié)合生化指標或許可對PBC進行病程分期和療效分析。

二、自身抗體對UDCA治療后生化應(yīng)答的影響

有研究[4]結(jié)果顯示，血清IgG AMA滴度降低與UDCA治療的生化應(yīng)答有關(guān)，提示該指標在評估治療反應(yīng)中具有一定的潛力，以及UDCA對PBC患者體液免疫的有益作用。一項日本的研究[15]表明抗gp210陽性是ALP、ALT和IgM應(yīng)答較差的危險因素；抗著絲點抗體陽性是ALT應(yīng)答較差的危險因素；ALP和IgM應(yīng)答較差是晚期不伴有黃疸疾病的重要危險因素；ALT應(yīng)答較差為晚期疾病并伴有持續(xù)黃疸的危險因素。說明PBC患者治療后2年的生化應(yīng)答受自身抗體水平和基線組織學指標的影響，并有望預測患者的遠期療效。辛克鋒等[16]發(fā)現(xiàn)UDCA治療1個月后應(yīng)答欠佳組的抗gp210陽性率明顯高于應(yīng)答組。說明抗gp210陽性患者可能對UDCA治療應(yīng)答不佳，且ALP下降率對UDCA治療應(yīng)答有一定的預測價值。Nakamura等[15]發(fā)現(xiàn)，抗gp210抗體強陽性的PBC患者接受2年的UDCA或UDCA聯(lián)合苯扎貝特治療后，ALP、ALT、IgM的應(yīng)答均不佳，而UDCA應(yīng)答有效者的血清抗gp210抗體濃度下降，甚至轉(zhuǎn)陰。此外，多項研究[5,15,17]也證實了PBC患者接受UDCA或UDCA+苯扎貝特治療后，AMA、抗著絲點抗體均未由陽性轉(zhuǎn)為陰性，而20%的患者抗gp210抗體轉(zhuǎn)為陰性，說明UDCA治療有效。但目前抗著絲點抗體的產(chǎn)生機制和作用尚不清楚[17]。國內(nèi)關(guān)于抗sp100對UDCA治療后生化應(yīng)答的影響仍不清楚，國外有研究發(fā)現(xiàn)抗sp100滴度下降與UDCA治療應(yīng)答改善有關(guān)[18]，但還需行進一步大樣本研究證實。由于PBC的診斷不一定總是需要侵入性肝活檢，結(jié)合ANA狀態(tài)和治療后的生化應(yīng)答似乎是一個可行的替代標志物，可在隨訪初期識別長期預后不良的風險患者。

三、自身抗體對長期預后的影響

目前普遍認為AMA具有較高的診斷PBC價值，但對預后缺乏預測作用，且AMA水平不受治療的影響。但有研究表明高濃度AMA可能預示PBC的進展，血清AMA水平與肝功能不全程度密切相關(guān)[8]，同時也有研究證實IgG AMA陽性的患者組織學較差，生化指標升高，病情明顯加重；IgG AMA和IgA AMA滴度與Mayo評分呈正相關(guān)[4]。說明IgG AMA可能是PBC患者病情較重的特征，可能與患者預后有關(guān)。因此，臨床工作中應(yīng)加強對IgG AMA亞型的重視。目前國內(nèi)外尚未對AMA是否與PBC進展相關(guān)達成共識，需行進一步研究來證實。AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9亞型與PBC相關(guān)[19]?；仡櫺匝芯縖20]表明，AMA-M2、AMA-M4、AMA-M8、AMA-M9亞型有助于區(qū)分良性和進展性PBC，其中抗M9和(或)抗M2陽性者為良性PBC，而抗M2、M4和(或)M8陽性者為進展性PBC。

與AMA不同，ANA與疾病嚴重程度特異性相關(guān)，因此可能是PBC預后不良的標志物[21]。此外，一些ANA(如抗gp210和抗著絲點抗體)可作為PBC患者的預后標志物[22]。根據(jù)抗gp210抗體和抗著絲點抗體，進展PBC可分為肝衰竭型和門靜脈高壓型兩種類型，抗gp210抗體陽性是肝衰竭型進展的重要危險因素，抗著絲點抗體陽性是門靜脈高壓型進展的重要危險因素，其可在沒有發(fā)生黃疸的情況下進展為食管靜脈曲張或肝細胞癌；組織學上，抗gp210陽性患者在疾病晚期有較嚴重的小膽管減少(膽管反應(yīng))趨勢，與較嚴重的界面性肝炎和小葉炎癥反應(yīng)顯著相關(guān)，而抗著絲點抗體陽性與較嚴重的膽管反應(yīng)顯著相關(guān)，抗gp210抗體陽性PBC患者的膽管破壞和界面性肝炎較陰性者更為嚴重，說明抗gp210抗體和抗著絲點抗體可作為PBC進展至終末期肝衰竭的替代標志物[17,21]。據(jù)報道，在進展至終末期肝衰竭的PBC患者中，20%～25%的抗gp210抗體始終陰性[13]。因此，應(yīng)警惕PBC患者的疾病進展。此外，細菌感染可能誘導PBC特異性自身免疫。在PBC患者中，約74%的尿路感染患者抗sp100陽性，而無感染者的陽性率僅為4.8%[23]。同時有研究[24]表明抗sp100抗體水平變化可能對肝活檢中纖維化的發(fā)展具有預測作用，抗sp100與PBC疾病進展和長期預后的關(guān)系尚需進一步的研究?？沽字贵w是一組能與多種含有抗磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)發(fā)生免疫反應(yīng)的抗體，主要包括狼瘡抗凝物、抗心磷脂抗體、β2GPⅠ抗體等。有研究表明75%的PBC患者抗磷脂抗體陽性，且與肝臟炎癥程度和預后相關(guān)[25]。約12.7%的PBC患者中抗p97/VCP抗體陽性，表明病情進展較慢，預后較好[26]?；贏NA與長期預后的關(guān)系，有助于評估PBC患者的療效，然而，上述研究多為回顧性分析，需設(shè)計前瞻性研究進一步證實。

四、影響長期預后的因素

目前認為影響PBC預后的因素主要包括宿主性別、確診年齡、實驗室指標、臨床表現(xiàn)的嚴重程度、藥物治療等。年輕的PBC患者對UDCA、肝移植的失敗風險和死亡風險更高。一項包括2 353例PBC患者的英國橫斷面研究[27]發(fā)現(xiàn)，發(fā)病年齡越小，對UDCA應(yīng)答的可能性越低。Cheung等[28]對全球PBC研究小組的4 355例患者的縱向分析發(fā)現(xiàn)，治療開始時年齡越小，治療失敗、肝移植和死亡的風險越高。目前多認為患者的性別與預后無關(guān)，但英國的這項研究[27]指出男性對UDCA的生化應(yīng)答較少，預后較差；同時診斷年齡對UDCA治療的應(yīng)答具有獨立相關(guān)性，70歲以上PBC患者對UDCA的應(yīng)答率高達90%，30歲以下約50%。實驗室生化指標不僅有助于PBC的診斷，對其預后也具有重要意義。有研究表明血清膽紅素、ALP、AST和ALT、低血清ALB水平、血小板減少、較高的AST/ALT比值和APRI均與肝移植或死亡高風險顯著相關(guān)[29]；ALP和膽固醇是預后不良的預測因子[30]。UDCA是目前治療PBC的一線藥物，可延長肝臟無移植生存期。無論患者性別、年齡或疾病階段，UDCA均可有效延長無移植生存期[31]。此外，有研究[25]表明，與UDCA應(yīng)答者相比，無UDCA應(yīng)答組的肝臟生化指標明顯較差。約半數(shù)以上的PBC患者可出現(xiàn)瘙癢和疲勞，這種癥狀主要見于疾病進展期，有研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)瘙癢、疲勞等癥狀的PBC患者對UDCA更難產(chǎn)生應(yīng)答，且更迅速進展為肝硬化，并出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，如食管胃底靜脈曲張、腹水、肝細胞癌、肝移植或肝衰竭死亡[32]。盡早明確風險因素，及時準確的風險分層，準確有效的預后評估可使PBC患者受益，對其臨床治療至關(guān)重要。

五、總結(jié)與展望

綜上所述，自身抗體與PBC的疾病進展、UDCA治療后的生化應(yīng)答以及預后相關(guān)，自身抗體狀態(tài)不僅可預測PBC患者的長期預后，還可預測治療后的生化應(yīng)答。結(jié)合自身抗體狀態(tài)和治療的生化應(yīng)答似乎是一個可行的替代標志物，可用于確定在隨訪初期長期預后不良的危險患者。但目前大部分研究為回顧性研究，缺乏有效的質(zhì)控和實驗室驗證，因此未來應(yīng)行前瞻性研究來進一步證實。

目前國內(nèi)多數(shù)PBC自身抗體的研究主要局限于定性分析，定量檢測甚少，尚不清楚血清PBC相關(guān)抗體滴度與疾病進程和UDCA療效的關(guān)系。因此，有必要建立自身抗體的定量檢測方法，深入研究其在疾病早期診斷中的價值及其與疾病進程的關(guān)系。

肝穿刺活檢雖是診斷PBC的金標準，但其屬有創(chuàng)操作，動態(tài)觀察PBC病理進展需反復多次行肝穿刺，患者難以接受，而目前部分研究已證實自身抗體和血清生化指標有助于PBC的診斷，因此，未來有望將更多新型PBC相關(guān)抗體和血清生化指標用于篩查和確診。