維生素D3聯(lián)合美沙拉嗪對潰瘍性結(jié)腸炎患者腸黏膜氧化應(yīng)激損傷修復(fù)作用的臨床研究*

夏 宇 高鴻亮

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化病二科(830000)

背景：近年我國潰瘍性結(jié)腸炎(UC)的患病率明顯增高，維生素D3可能與其發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。目的：探討維生素D3聯(lián)合美沙拉嗪對UC患者腸黏膜氧化應(yīng)激損傷的修復(fù)作用。方法：選取2019年1月—2020年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的120例輕-中度UC患者，并隨機(jī)分為治療組(n=60)和對照組(n=60)，治療組采用維生素D3聯(lián)合美沙拉嗪治療，對照組采用美沙拉嗪單藥治療。觀察兩組治療8周后臨床表現(xiàn)，比較治療前后血清氧化應(yīng)激[氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和過氧化脂質(zhì)(LPO)]、腸黏膜屏障受損情況[血清降鈣素原(PCT)和二胺氧化酶(DAO)]和內(nèi)鏡下Mayo評分。結(jié)果：治療8周后，治療組的總有效率顯著高于對照組(93.3%對78.3%；χ2=5.551，P<0.05)；兩組血清ox-LDL、LPO、PCT、DAO水平以及Mayo評分均較治療前顯著下降(P<0.05)，且治療后治療組上述指標(biāo)水平顯著低于對照組(P<0.05)。結(jié)論：維生素D3聯(lián)合美沙拉嗪治療對輕-中度活動期UC患者的療效顯著，能降低血清ox-LDL、LPO、PCT和DAO水平，對腸黏膜氧化應(yīng)激損傷具有良好的修復(fù)作用。

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)是一種慢性非特異性腸道疾病，主要臨床癥狀為反復(fù)腹痛、腹瀉、黏液膿血便[1]，還可伴有全身癥狀。歐美發(fā)達(dá)國家UC的發(fā)病率較高，近年我國發(fā)病率呈升高的趨勢[2-3]。目前UC的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確，但腸黏膜氧化應(yīng)激損傷在其發(fā)病中的作用越來越受到臨床重視[4]?？寡?、緩解癥狀、改善生活質(zhì)量仍是UC重要的治療方法。美沙拉嗪是臨床治療UC最常用的水楊酸制劑，但單用此類藥物存在不良反應(yīng)發(fā)生率高、療效差、易合并感染等問題[5]。近年維生素D3聯(lián)合美沙拉嗪輔助治療UC在臨床上日益受到關(guān)注，維生素D作為一種固醇類激素，以維生素D3的主要形式存在于人體中，在多種自身免疫病中具有調(diào)節(jié)免疫的作用，被認(rèn)為是一種新型免疫調(diào)節(jié)因子[6]。一項在美國人群中進(jìn)行的前瞻性研究[7]表明，25(OH)D水平與UC相關(guān)手術(shù)和住院風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)。

IBD患者普遍存在維生素D缺乏，且與疾病活動性相關(guān)[8]。多項研究發(fā)現(xiàn)維生素D在IBD的發(fā)病中起有重要作用[9-11]。維生素D不足可通過引起免疫失衡、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)而誘導(dǎo)IBD[12]，但對UC患者腸黏膜氧化應(yīng)激損傷的修復(fù)作用鮮有報道。本研究通過給予UC患者維生素D3聯(lián)合美沙拉嗪治療，旨在探討維生素D3對UC患者腸黏膜氧化應(yīng)激損傷的修復(fù)作用。

對象與方法

一、研究對象

選取2019年1月—2020年1月新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科住院的臨床診斷資料完整的活動期UC患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合我國《炎癥性腸病診斷與治療的共識意見(2018年·北京)》[1]所制定的活動期UC患者標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)結(jié)腸鏡明確診斷的輕-中度活動期UC。排除標(biāo)準(zhǔn)：①重度活動期UC患者；②合并腫瘤性疾病、慢性阻塞性肺疾病、肝硬化、糖尿病、腎衰竭等慢性疾??；③合并嚴(yán)重并發(fā)癥者；④治療前2個月服用過維生素D3、免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素者；⑤甲狀旁腺功能亢進(jìn)；⑥治療前3個月有感染者。本研究方案由新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會審批通過，入選者均簽署知情同意書。

二、研究方法

1.治療方法：將120例UC患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各60例。兩組患者均給予相應(yīng)的基礎(chǔ)對癥治療，如補(bǔ)液、糾正電解質(zhì)紊亂等。對照組采用美沙拉嗪(Losan Pharma GmbH，1 g qid)治療，治療組在對照組基礎(chǔ)上加用維生素D3(上海羅氏制藥有限公司，0.25 μg qd)，療程均為8周。

2.臨床療效：觀察兩組患者治療前后的臨床表現(xiàn)，通過改良Mayo評分系統(tǒng)對患者排便次數(shù)、便血情況、內(nèi)鏡下黏膜情況等進(jìn)行綜合評估，將病情嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度(表1)。評估兩組患者的臨床治療療效，臨床緩解：治療后癥狀全部消失，結(jié)腸鏡示黏膜基本正常、無明顯糜爛，潰瘍面全部愈合；有效：治療后癥狀基本消失，結(jié)腸鏡示腸黏膜輕度炎癥或可見假息肉形成；無效：未滿足上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行ОㄅR床緩解和有效。

表1 評估UC疾病嚴(yán)重程度的改良Mayo評分系統(tǒng)

3.生化指標(biāo)的檢測：檢測治療前后血清氧化應(yīng)激指標(biāo)[氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)和過氧化脂質(zhì)(LPO)]、腸黏膜屏障受損情況[血清降鈣素原(PCT)和二胺氧化酶(DAO)]。

所有研究對象抽取清晨空腹肘靜脈血10 mL左右。采用硫代巴比妥酸反應(yīng)物比色法測定血清LPO水平；采用化學(xué)發(fā)光法測定血清PCT水平；采用ELISA法檢測血清ox-LDL、DAO和血清1，25-(OH)2D3。維生素D3正常：1，25-(OH)2D3>30 ng/mL；不足，20～29 ng/mL；缺乏，<20 ng/mL。治療期間追蹤并調(diào)整兩組患者的生活習(xí)慣，根據(jù)病情變化靈活調(diào)整用藥并加強(qiáng)對患者的心理支持。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié) 果

一、一般情況比較

治療組和對照組性別、年齡、臨床表現(xiàn)、病情嚴(yán)重程度相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05；表2)。

表2 兩組患者一般情況

二、臨床療效比較

治療后，治療組的總有效率顯著高于對照組(93.3%對78.3%；χ2=5.551，P<0.05；表3)。

表3 兩組患者治療的療效比較(n)

三、各檢測指標(biāo)比較

治療后，兩組血清ox-LDL、LPO、PCT、DAO水平和Mayo評分均較治療前顯著下降(P<0.05)，且治療后治療組上述指標(biāo)水平均明顯低于對照組(P<0.05；圖1)。

圖1 治療前后兩組患者各指標(biāo)的比較

討 論

UC作為一種慢性自身免疫病，好發(fā)于20～50歲的人群，其發(fā)病機(jī)制極其復(fù)雜。我國最新指南指出，目前臨床上UC仍主要采取對癥治療，以控制患者的病情，改善生活質(zhì)量。臨床上最常用美沙拉嗪來治療輕-中度UC，該藥物通過抑制前列腺素E2和白三烯B4的釋放，減輕炎癥反應(yīng)和腸黏膜損傷[13]，促進(jìn)腸黏膜上皮細(xì)胞損傷修復(fù)。但部分患者存在治療效果差、并發(fā)癥多等問題。

近年來發(fā)現(xiàn)維生素D除傳統(tǒng)調(diào)節(jié)鈣、磷代謝的作用外，對抗感染和調(diào)節(jié)免疫亦具有作用。維生素D可調(diào)節(jié)免疫的系統(tǒng)發(fā)育和功能，其活性形式通過直接或間接抑制IBD致病T細(xì)胞的功能，誘導(dǎo)調(diào)節(jié)T細(xì)胞從而抑制IBD發(fā)展，因而可能對IBD的發(fā)病產(chǎn)生影響[14]。維生素D缺乏在IBD患者中相當(dāng)常見[15-16]，維生素D受體(VDR)通過防止病原菌入侵、抑制炎癥和維持細(xì)胞完整性等來調(diào)節(jié)腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。給予外源性維生素D可抑制動物模型中結(jié)腸炎的發(fā)展，并改善腸黏膜損傷情況，促進(jìn)腸道黏膜屏障損傷修復(fù)，維持腸道穩(wěn)態(tài)平衡，保護(hù)腸黏膜免疫和機(jī)械屏障的完整性[17]。由于大部分患者維生素D的攝入量僅能滿足每日總需求量的20%，因此建議將富含維生素D的食物引入患者日常飲食具有重要意義[18]。

綜上所述，維生素D聯(lián)合美沙拉嗪治療后，UC患者的臨床癥狀、腸黏膜受損情況等均有明顯改善，且療效優(yōu)于美沙拉嗪單藥治療，可抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展，有助于腸黏膜免疫穩(wěn)態(tài)的恢復(fù)。但目前尚不能明確維生素D缺乏與IBD發(fā)生、發(fā)展的因果關(guān)系。在臨床使用中，維生素D的療效受宿主特征、病變特點等因素的影響[19]；有研究甚至認(rèn)為，維生素D水平上升會導(dǎo)致過敏傾向[20]。因此，未來還需更深入地研究來探討維生素D3與炎癥途徑之間復(fù)雜的相互關(guān)系。