基于血清VEGF、sFlt-1 改變探討加味脫花煎治療胚物殘留患者的作用機制

李瀟，李曌洋*，蘇佳

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院，河南；2.河南省中醫(yī)院(河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗中心)，河南)

0 引言

胚物殘留(retained products of conception,RPOC) 是指在流產(chǎn)或分娩后胚胎組織或胎盤組織仍殘留在子宮內(nèi)的情況[1]。近年來隨著人工流產(chǎn)率的增加，胚物殘留的發(fā)生率也在逐年升高。既往多采取清宮術(shù)聯(lián)合雌激素治療，以提高子宮肌對縮宮素敏感性，減少手術(shù)中出血量，但療效并不顯著[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)胚物殘留患者血清中血管內(nèi)皮生長因子VEGF 及其可溶性受體sFlt-1 的水平與流產(chǎn)不全具有相關(guān)性，脫花煎是中醫(yī)經(jīng)典方劑具有活血化瘀、祛瘀下胎之功，本文初步探討使用加味脫花煎治療胚物殘留患者過程中血清VEGF、sFlt-1 機制的改變。

1 中醫(yī)學(xué)對胚物殘留的診治

胚物殘留屬于中醫(yī)學(xué)“產(chǎn)后惡露不絕”、“胞衣不下”“墮胎不全”范疇，胎殞之后，尚有部分組織殘留于子宮，導(dǎo)致陰道出血不止。《諸病源候論·妊娠胎死腹中候》“：此或因驚動倒仆，或染瘟疫傷寒邪毒入于胞臟，致令胎死。其候，當(dāng)胎處冷，為胎已死也”。《萬氏婦人科·卷之三》：“產(chǎn)后沖任損傷，氣血虛憊，舊血未盡，新血不斂，相并而下，日久不止”?！堆C論·瘀血》：“女子胞中之血，舊血為瘀血”。產(chǎn)后氣血虧虛、經(jīng)脈受損，產(chǎn)后敗血不除，新血不生，沖任失調(diào)，血不歸經(jīng)、瘀血阻絡(luò)，陰道出血時間長，感染增加；產(chǎn)后治療不僅要祛瘀，更要補足氣血，化瘀生新[3]。在此指導(dǎo)原則下中醫(yī)治療胚物殘留，比較常用的方劑為生化湯、逐瘀止血湯、脫花煎等加減。

《傅青主女科》中的生化湯，藥物組成包括：當(dāng)歸、川芎、桃仁、炮姜、炙甘草。婦人產(chǎn)后，血虧氣弱，寒邪極易乘虛而入，寒凝血瘀，故惡露不行；瘀阻胞宮，不通則痛，故小腹冷痛。治宜活血養(yǎng)血，溫經(jīng)止痛。方中重用全當(dāng)歸補血活血，化瘀生新，行滯止痛，為君藥。川芎活血行氣，桃仁活血祛瘀，均為臣藥。炮姜入血散寒，溫經(jīng)止痛；黃酒溫通血脈以助藥力，共為佐藥。炙甘草和中緩急，調(diào)和諸藥，用以為使。全方配伍得當(dāng)，寓生新于化瘀之內(nèi)，使瘀血化新血生，諸癥向愈。

逐瘀止血湯亦出自清代《傅青主女科》，由生地黃、赤芍藥、牡丹皮、當(dāng)歸、枳殼、桃仁、龜板、大黃組成，方中當(dāng)歸、赤芍藥、牡丹皮、桃仁化血化瘀，通經(jīng)止痛；枳殼行氣以增強活血之功；大黃清熱活血、散瘀行滯；龜板、生地黃養(yǎng)血斂陰，柔肝止痛。

脫花煎，出自《景岳全書》卷五十一?！毒霸廊珪罚?脫花煎，凡臨盆將產(chǎn)者，宜先服此藥催生最佳，并治產(chǎn)難經(jīng)日，或死胎不下俱妙。當(dāng)歸七八錢(或一兩)，肉桂一二錢(或三錢)，川芎、牛膝各二錢，車前子半錢，紅花一錢。水二盅，煎八分，熱服，或服后飲酒數(shù)杯亦妙。若胎死腹中，或堅滯不下者，加樸消三五錢即下，若氣虛困劇者，加人參隨宜，若陰虛者，必加熟地三五錢”。方藥組成：當(dāng)歸、肉桂、川芎、牛膝、車前子、紅花。其中當(dāng)歸、川芎、紅花活血祛瘀、催生下胎，為君；肉桂溫通血脈，增強行血之功，為臣；川牛膝活血行血，引血下行，為佐藥；車前子滑利降泄，為使藥，全方配伍，共奏活血化瘀、祛瘀下胎之功。

2 西醫(yī)學(xué)對胚物殘留的診治

胚物殘留患者的主要臨床表現(xiàn)為陰道出血、腹痛，超聲檢查可見宮腔內(nèi)不規(guī)則高回聲或混合性回聲，血HCG 升高。若已停止發(fā)育或死亡的胚胎組織滯留在宮腔內(nèi)的時間過久，則有可能發(fā)生機化并與子宮壁緊密粘連，嚴(yán)重時可造成凝血功能障礙導(dǎo)致子宮大出血，甚至發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血，危及孕婦的生命安全[4]。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對胚物殘留的治療主要包括藥物保守治療(如縮宮素、米非司酮片等)、超聲引導(dǎo)下清宮術(shù)、一次性直視人流手術(shù)系統(tǒng)、宮腔鏡下清宮術(shù)。

藥物保守治療中臨床比較常用的如：縮宮素治療胚物殘留，陰道出血持續(xù)時間較長，月經(jīng)復(fù)潮時間延后，容易導(dǎo)致感染、貧血等繼發(fā)問題，也容易造成患者心理的恐慌、焦慮。米非司酮是一種孕酮拮抗劑，通過競爭子宮內(nèi)膜孕酮受體而阻斷孕酮的作用，使蛻膜細(xì)胞變性、壞死、出血，絨毛繼發(fā)受損、壞死[5]。由于流產(chǎn)后宮腔內(nèi)胚物殘留織物還有一定活性，可侵蝕子宮壁造成子宮內(nèi)膜復(fù)舊不良，從而導(dǎo)致陰道出血。米非司酮還可通過拮抗孕酮，使子宮保持興奮狀態(tài)，增強其對內(nèi)源性前列腺素的反應(yīng)，從而促進宮腔內(nèi)殘留物排出體[6]。

胚物殘留的治療中，常用的清宮術(shù)療效肯定但有創(chuàng)傷，短期內(nèi)的反復(fù)清宮，而且是再次實施直接性的宮腔操作，容易出現(xiàn)術(shù)中出血、子宮穿孔、感染及宮腔粘連、慢性盆腔炎、月經(jīng)失調(diào)、不孕癥等遠(yuǎn)期并發(fā)癥，再次妊娠容易出現(xiàn)習(xí)慣性流產(chǎn)、胎盤植入等問題。

一次性直視人流手術(shù)系統(tǒng)屬于內(nèi)窺式人工流產(chǎn)的應(yīng)用設(shè)備，其負(fù)壓吸引管頭部內(nèi)置有超微型高分辨率攝像頭，在實施手術(shù)時可全面觀察宮腔內(nèi)情況，既減少了宮腔內(nèi)殘留和子宮穿孔的危險，也避免了普通盲刮對子宮的損傷，實現(xiàn)了宮腔內(nèi)實時、同步、全程觀察[7]。

胚物殘留再次清宮的患者易發(fā)生術(shù)后的宮腔粘連，而宮腔黏連容易導(dǎo)致月經(jīng)過少、月經(jīng)后期、閉經(jīng)等，甚至不孕癥的發(fā)生。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，宮腔鏡是宮腔胚物取出常用的治療方法，治療時能減少對宮腔周圍組織產(chǎn)生損傷，能降低粘連發(fā)生率[8]。宮腔鏡下胚物殘留取出的過程中，還可以肉眼直視宮頸粘連、宮腔黏連、異常子宮結(jié)構(gòu)等情況，為后續(xù)治療提供臨床依據(jù)。

3 引起胚物殘留的因素

3.1 孕激素受體水平的變化

彭敏[9]研究發(fā)現(xiàn)米非司酮配伍米索前列醇可能抑制絨毛與蛻膜組織ER 與PR 的表達，使PR 與ER 的表達水平顯著降低，特別是抑制PR 的表達，ER 與PR 的不同步可導(dǎo)致蛻膜剝脫不全。較大劑量的雌激素可以促進子宮內(nèi)膜增生，利于胚物殘留處子宮基底膜的增生修復(fù)，促進胚物殘留和肌壁分離排出。孕激素能使增生的子宮內(nèi)膜分泌化，停藥后由于雌孕激素迅速撤退，子宮內(nèi)膜完整剝脫，剝脫過程中將宮腔內(nèi)殘留的組織一并帶出[10]。

3.2 血管內(nèi)皮生長因子VEGF 的變化

VEGF 是一種多功能的血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性因子，與內(nèi)皮細(xì)胞血管內(nèi)皮生長因子受體具有高度親和性，能促進微靜脈和小靜脈通透性的增加、血管內(nèi)皮細(xì)胞的分裂、增殖、胞漿鈣聚集和血管生成[11-12]。也是一種具有生物學(xué)作用并能夠增加機體血管通透性以及促進內(nèi)皮細(xì)胞存活的血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原[19]。主要分布在機體的胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞中，但是藥物流產(chǎn)會對絨毛間質(zhì)細(xì)胞中的VEGF 造成影響，導(dǎo)致其表達下降[13]。宮內(nèi)殘留的蛻膜組織中有活性功能較活躍的血管，因此推出VEGF 的高表達能夠促進絨毛、蛻膜組織中血管的生成，間接支持了宮內(nèi)殘留的絨毛、蛻膜組織得生長，造成患者陰道流血時間延長[14]。此外，VEGF 可通過刺激滋養(yǎng)細(xì)胞尿激酶型纖溶酶原激活劑(urokinase-type plasminogen activator,u-PA)、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein，MMP-9)的活性，間接增強絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞對子宮內(nèi)膜、淺肌層及子宮螺旋動脈的侵襲能力[15]。

3.3 可溶性受體sFlt-1 的變化

s Flt-1 是由胎盤合成的具有酪氨酸激酶活性的糖蛋白，是Flt-1 的可溶形式，循環(huán)中s Flt-1 是由Flt-1 基因選擇性剪接形成，與Flt-1 比較，缺乏跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)域，通過抑制VEGF 與細(xì)胞表面受體結(jié)合及與KDR 構(gòu)成異源二聚體的形式拮抗VEGF 的生物學(xué)活性[16]。SFlt-1 與VEGF 親和力高，可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能障礙，并可使VEGFR-2 的生物利用度降低，影響滋養(yǎng)細(xì)胞的浸潤[17]。妊娠過程中，血管生成因子與其可溶性受體的平衡很關(guān)鍵，早期VEGF 的增高促進胎盤血管生成及子宮螺旋動脈的重鑄，而過多的sFlt-1 拮抗VEGF生血管作用，可能導(dǎo)致妊娠的不良結(jié)局。史淑紅[18]等研究推測循環(huán)中VEGF 及sFlt-1 水平與藥物流產(chǎn)不全具有相關(guān)性，可能由于sFlt-1 水平的升高不足以完全拮抗VEGF 水平，導(dǎo)致游離的VEGF 的存在，保留部分促血管生成的作用，使絨毛及蛻膜壞死脫落不完全。

4 討論

胚物殘留嚴(yán)重影響女性身心健康，如何快速有效安全地清除殘留胚物、改善患者臨床癥狀、提高完全清除率成為目前臨床研究的關(guān)注點。胚物殘留患者多虛多瘀，臨床常見氣虛血瘀型，中藥治療效果顯著，故在脫花煎基礎(chǔ)上酌情添加黃芪、黨參補氣養(yǎng)血，枳殼行氣祛瘀，益母草活血化瘀為加味脫花煎，以期在加強活血化瘀的基礎(chǔ)上補益氣血，以盡快促進胚物排出，恢復(fù)女性機體。本文擬通過研究加味脫花煎對胚物殘留患者血清VEGF、sFlt-1 的改變，進而評估加味脫花煎治療胚物殘留的臨床療效。