肺癌患者不同治療階段癥狀群研究現(xiàn)狀＊

劉 杰，周慧靈，宋麗君，馬雪嬌，吳曉月，林洪生

（中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院廣安門(mén)醫(yī)院 北京 100053）

肺癌是我國(guó)乃至世界上發(fā)病率及死亡率位居首位的惡性腫瘤[1-3]。通過(guò)手術(shù)及其他多學(xué)科共同參與的綜合治療方案，部分早期患者可以獲得較好的預(yù)后甚至是治愈，但大多數(shù)患者就診時(shí)已經(jīng)處于中晚期，往往預(yù)后較差，需要接受多種手段治療[4]，也因此經(jīng)歷著嚴(yán)重的癥狀負(fù)擔(dān)。如何認(rèn)識(shí)這些癥狀并采取適當(dāng)方法加以干預(yù)，更好的解決這些癥狀帶來(lái)的困擾，從而提高患者的生活質(zhì)量，成為目前臨床研究的熱點(diǎn)。

1 癥狀群概念的發(fā)展

近年來(lái)，對(duì)癥狀的研究從早期的單一癥狀發(fā)生率、嚴(yán)重程度、干預(yù)方法等研究，走向了對(duì)癥狀群的研究，學(xué)者們對(duì)多重癥狀有了更深刻的認(rèn)識(shí)。對(duì)于多重癥狀，Dodd 等學(xué)者[5]在2001年提出，將三個(gè)或多于三個(gè)的可能有或沒(méi)有共同病因的并發(fā)和相關(guān)癥狀稱之為癥狀群。2005年Kim 等專家[6]提出癥狀群應(yīng)由兩個(gè)或多個(gè)彼此相關(guān)且同時(shí)出現(xiàn)、穩(wěn)定存在的癥狀組成，癥狀群中癥狀之間的關(guān)系應(yīng)該比不同群集中癥狀之間的關(guān)系更強(qiáng)，癥狀群相對(duì)獨(dú)立于其他群集，并且可能存在特定的潛在機(jī)制。在癥狀群的定義上，尚未有統(tǒng)一的結(jié)論，但是多數(shù)學(xué)者支持兩個(gè)及以上互相關(guān)聯(lián)，穩(wěn)定存在且具有一定共同機(jī)制的癥狀即可構(gòu)成一個(gè)癥狀群。目前，癥狀群的識(shí)別主要通過(guò)專家意見(jiàn)、組間比較、共享方差、亞組識(shí)別、共同潛在機(jī)制等方法，隨著研究的深入，癥狀群的研究將更加規(guī)范[7-8]，也為今后癥狀群干預(yù)的相關(guān)研究打下基礎(chǔ)。

2 不同治療階段肺癌患者癥狀群研究現(xiàn)狀

2.1 術(shù)后疼痛-疲乏-睡眠障礙-苦惱癥狀群

手術(shù)是早期非小細(xì)胞患者的首選治療方案，目前常見(jiàn)的早期肺癌手術(shù)路徑有傳統(tǒng)開(kāi)放手術(shù)以及新興的微創(chuàng)手術(shù)，微創(chuàng)手術(shù)創(chuàng)傷小、恢復(fù)快。但是作為一種有創(chuàng)的治療方式，患者在術(shù)后仍會(huì)出現(xiàn)一定程度的癥狀負(fù)擔(dān)，在這一時(shí)期對(duì)癥狀進(jìn)行有效準(zhǔn)確的識(shí)別并采取適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行干預(yù)，對(duì)肺癌患者術(shù)后的早期康復(fù)具有重要的意義。Lin等[9]通過(guò)對(duì)145例肺癌術(shù)后患者進(jìn)行研究，納入了包括進(jìn)行肺葉切除以及一側(cè)全肺切除的患者，在患者術(shù)后至少一周以后接受癥狀調(diào)查。癥狀調(diào)查采用安德森癌癥中心開(kāi)發(fā)的癌癥患者癥狀調(diào)查量表（M.D.Anderson Symptom Inventory，MDASI），評(píng)估過(guò)去24 小時(shí)腫瘤患者最常見(jiàn)的13 種癥狀發(fā)生的嚴(yán)重程度以及對(duì)生活的影響，同時(shí)采用癌癥患者生活質(zhì)量工具-肺癌模塊（Quality of Life Instruments for cancer patients – lung cancer ，QLICP-LU)評(píng)估患者的術(shù)后生活質(zhì)量，并評(píng)估患者卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky，KPS）評(píng)分。研究顯示，疼痛、疲乏、睡眠障礙以及苦惱是肺癌患者術(shù)后發(fā)生率最高和程度最嚴(yán)重的癥狀，其中疼痛在所有術(shù)后患者中均有發(fā)生，93.8%患者術(shù)后均出現(xiàn)了疲乏癥狀。Pearson's 相關(guān)系數(shù)分析顯示，這四種癥狀之間存在顯著的相關(guān)性，這提示這四個(gè)癥狀可以構(gòu)成肺癌患者術(shù)后的一個(gè)癥狀群，且QLICP-LU評(píng)分、KPS評(píng)分與這四個(gè)癥狀評(píng)分呈負(fù)相關(guān)。

2.2 放療期間呼吸困難-疲乏-焦慮癥狀群

目前，大部分癥狀群的研究使用多癥狀評(píng)估工具，也有學(xué)者使用單一的癥狀評(píng)估工具對(duì)單項(xiàng)癥狀進(jìn)行研究，再進(jìn)行癥狀群的相關(guān)研究。Chan 等[10]在放療前1 天，放療第3 周、6 周和12 周對(duì)肺癌患者的癥狀進(jìn)行調(diào)查，分別采用呼吸困難視覺(jué)模擬量表（breathlessness visual analog scale，BVAS）、Piper 疲乏量表（Piper Fatigue Scale，PFS）和特質(zhì)焦慮量表（State-Trait Anxiety Inventory，STAI）對(duì)呼吸困難、疲乏和焦慮三個(gè)癥狀進(jìn)行評(píng)估，采用Pearson's相關(guān)系數(shù)分析癥狀之間的相關(guān)性。結(jié)果顯示，三個(gè)癥狀在放療期間發(fā)生率在65%～97%之間，程度也較重且三個(gè)癥狀之間相關(guān)性較強(qiáng)，可以構(gòu)成肺癌患者放療期間的癥狀群?？梢钥闯鲈谠撗芯恐?，與采用多癥狀量表的研究者不同，該試驗(yàn)事先由研究者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或者既往研究提出一個(gè)可能存在的，由幾個(gè)癥狀組成的癥狀群，然后分別用不同的癥狀測(cè)量工具進(jìn)行測(cè)量。最后驗(yàn)證癥狀群的存在及其穩(wěn)定性，然而這樣的研究需要研究者對(duì)癥狀及癥狀群有較好的把握度，否則可能出現(xiàn)所研究的癥狀之間相關(guān)性較弱或不存在相關(guān)性。

2.3 化療期間常見(jiàn)癥狀群

2.3.1 肺癌特異性癥狀群

多項(xiàng)研究結(jié)果均提示，肺癌特異性癥狀群存在于肺癌化療患者中，Russel 等[11]采用改良的記憶癥狀量表（memorial symptom assessment scale，MSAS），分別在第二或第三周期化療前、化療完成一周后和化療完成兩周后對(duì)患者進(jìn)行癥狀調(diào)查，采用探索性因子分析法，從癥狀的發(fā)生率以及嚴(yán)重程度兩個(gè)維度進(jìn)行癥狀群分析。結(jié)果顯示三個(gè)時(shí)間點(diǎn)均存在肺癌特異性癥狀群，組成該癥狀群的癥狀數(shù)量有4～9個(gè)不等，咳嗽、呼吸困難和呼吸短促三個(gè)癥狀在兩個(gè)維度以及三個(gè)時(shí)間點(diǎn)均存在，具有一定的穩(wěn)定性。Wong等[12]同樣采用改良的MSAS 量表，對(duì)化療一周后的患者進(jìn)行癥狀研究，從發(fā)生率維度上，胸悶，咳嗽，呼吸困難和呼吸短促四個(gè)癥狀構(gòu)成了肺癌特異性癥狀群；從嚴(yán)重性維度上，該癥狀群由前面四個(gè)癥狀加上四肢腫脹這一癥狀構(gòu)成。可以看出，肺癌特異性癥狀群在肺癌化療患者中是穩(wěn)定存在的，在化療的不同時(shí)期具有穩(wěn)定性，從發(fā)生率以及嚴(yán)重程度兩個(gè)維度上來(lái)看也具有一定的穩(wěn)定性。但是在組成肺癌特異性癥狀群的癥狀種類及數(shù)量上，不同的時(shí)期，不同的維度及不同的研究存在一定的差異，這與時(shí)間節(jié)點(diǎn)的選取、分析的維度及分析的方法等因素相關(guān)，因此如何規(guī)范癥狀群的研究，使不同研究能獲得相對(duì)穩(wěn)定存在、構(gòu)成相對(duì)穩(wěn)定的癥狀群，仍然值得學(xué)者們進(jìn)一步探索。

2.3.2 心理癥狀群

肺癌患者由于患病期間對(duì)疾病的恐懼，加之化療帶來(lái)身體上的不適，因此多數(shù)都承受著一定的心理負(fù)擔(dān)，肺癌患者的心理負(fù)擔(dān)往往不是簡(jiǎn)單的緊張或者焦慮情緒，而是在多種因素共同影響下的更為復(fù)雜的心理狀態(tài)，因此應(yīng)對(duì)起來(lái)也更為困難。一項(xiàng)研究中[11]，從發(fā)生率維度上，心理癥狀群包括了注意力不集中、發(fā)脹、煩躁、緊張、悲傷、性興趣和性行為問(wèn)題；從嚴(yán)重程度維度上，包括煩躁、緊張、悲傷和憂慮。另一項(xiàng)研究中[12]，心理癥狀群則由4～8個(gè)癥狀構(gòu)成，其中感到緊張、悲傷和擔(dān)憂為幾個(gè)核心癥狀。Li 等[13]采用MDASI量表中文版因子分析法提取癥狀群，在化療前兩周、第一周期化療后和第四周期化療后進(jìn)行癥狀研究，從嚴(yán)重程度維度探索出苦惱和悲傷感是心理癥狀群的兩個(gè)核心癥狀。盡管前兩項(xiàng)研究都采用了MSAS 量表，采用探索性因子分析法構(gòu)建癥狀群，在癥狀群的結(jié)論上仍具有差異，與Li等的結(jié)論也存在差異。這與心理相關(guān)癥狀本身的復(fù)雜性有關(guān)，也與不同研究的時(shí)間點(diǎn)選擇、研究的維度和研究工具選擇等的差異有關(guān)。但是不難看出，心理相關(guān)的癥狀群存在著癥狀之間互相影響，互相關(guān)聯(lián)的特點(diǎn)，其癥狀群也是由多層次的癥狀構(gòu)成，給今后心理癥狀群的干預(yù)提供了一定的思考。

2.3.3 營(yíng)養(yǎng)癥狀群

化療期間，肺癌患者由于進(jìn)食受影響、吸收率較低，加上腫瘤的慢性消耗，因此營(yíng)養(yǎng)狀況較差，出現(xiàn)了營(yíng)養(yǎng)相關(guān)的癥狀群，在多項(xiàng)研究中均有提及。Wong等[12]的研究中，從發(fā)生維度和嚴(yán)重性維度上均把食欲增加、食欲不振、體重增加和體重減輕所組成的集群稱為營(yíng)養(yǎng)癥狀群；Russell 等[11]的研究中營(yíng)養(yǎng)癥狀群則包括食欲增加和體重增加的常見(jiàn)癥狀。以往研究中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)癥狀群，可能與所評(píng)估的癥狀的差異有關(guān)，在一些評(píng)估工具中，食欲的評(píng)估偏向于胃腸道癥狀群、消化道癥狀群或者其他癥狀群中。這提示我們，癥狀評(píng)估工具對(duì)癥狀群研究結(jié)論具有較大的影響，如何選擇合適的癥狀研究工具，如何評(píng)價(jià)并應(yīng)用現(xiàn)有的不同癥狀工具研究得出的結(jié)論，仍然值得進(jìn)一步探索。

2.4 同步放化療期間常見(jiàn)癥狀群

2.4.1 疼痛-咽痛癥狀群

對(duì)于無(wú)法手術(shù)或者無(wú)法完全切除病灶的患者，同步放化療相較于單獨(dú)的放療或者化療，對(duì)病灶的控制更佳，患者也因此承擔(dān)著更多的癥狀困擾。Wang等[14]采用MDASI 量表，分別在同步放化療早期（治療前兩周）、中期（早期與晚期之間）、晚期（同步放化療最后兩周）及同步放化療結(jié)束之后四個(gè)時(shí)間點(diǎn)對(duì)64例局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行癥狀研究。采用混合效應(yīng)增長(zhǎng)曲線模型來(lái)評(píng)估同步放化療期間癥狀的變化，使用相同的混合效應(yīng)生長(zhǎng)曲線模型來(lái)評(píng)估特定癥狀與干擾的關(guān)聯(lián)，使用癥狀干擾綜合評(píng)分來(lái)表示癌癥相關(guān)癥狀的功能負(fù)擔(dān)。結(jié)果顯示，疼痛、咽痛兩種癥狀的變化率相對(duì)穩(wěn)定，可以構(gòu)成一個(gè)癥狀群，其嚴(yán)重程度隨著同步放化療治療的過(guò)程而增加，在同步放化療結(jié)束后逐漸減輕。該癥狀群的產(chǎn)生與輻射引起的局部組織炎癥具有較密切的關(guān)聯(lián)，提示了積極應(yīng)對(duì)放射性炎癥，對(duì)降低該癥狀群的發(fā)生率和減輕該癥狀群的嚴(yán)重程度上具有重要的意義，為癥狀群的改善提供了一定的思路。

2.4.2 放射性肺炎相關(guān)癥狀群

放射性肺炎通常通過(guò)影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查和相關(guān)的癥狀等結(jié)合來(lái)診斷，對(duì)患者的治療完成度、生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響甚至危及生命。因此積極預(yù)防，及早發(fā)現(xiàn)，及早治療具有十分重要的意義。一項(xiàng)試驗(yàn)采用MDASI 肺癌模塊對(duì)進(jìn)行同步放化療的非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行研究[15]，采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for Adverse Events，CTCAE）評(píng)價(jià)放射性肺炎，結(jié)果顯示，氣短和咳嗽兩個(gè)癥狀是同步放化療期間患者同時(shí)出現(xiàn)的癥狀，其嚴(yán)重程度可以作為中至重度放射性肺炎的早期預(yù)警信號(hào)，兩個(gè)癥狀聯(lián)合構(gòu)成放射性肺炎相關(guān)癥狀群。前期研究表明通過(guò)PET/CT 檢查18F-脫氧葡萄糖的攝取強(qiáng)度，可以識(shí)別放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，與之相比，通過(guò)癥狀群來(lái)進(jìn)行放射性肺炎風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)，易于獲得，花費(fèi)較少，顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)。這也提示我們，癥狀群的研究不僅僅對(duì)癥狀干預(yù)具有重要意義，在風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)中也具有重要價(jià)值。。

2.5 靶向及免疫治療期間癥狀群研究

隨著對(duì)分子靶向藥研究不斷深入，分子靶向藥不斷問(wèn)世，這些藥物在臨床的應(yīng)用療效得到了肯定，為肺癌患者帶來(lái)了新的希望，其中部分靶向藥治療方案也從二、三線方案逐漸成為一線治療方案[16]。2020年NCCN 指 南 推 薦[17]，表 皮 生 長(zhǎng) 因 子 受 體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌晚期患者，推薦吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、達(dá)克替尼和奧希替尼作為一線治療方案。靶向藥的應(yīng)用，大大減輕了患者的不良反應(yīng)，但是依然不可避免的會(huì)產(chǎn)生一些不適癥狀以及耐藥等諸多問(wèn)題。目前，在靶向藥應(yīng)用期間癥狀群的研究較少見(jiàn)，報(bào)道較多的為靶向藥導(dǎo)致的皮疹、腹瀉、高血壓和手足綜合征等相關(guān)不良反應(yīng)。

免疫治療是繼手術(shù)、放療、化療和靶向治療之后，又一種治療肺癌的方式，隨著研究者對(duì)免疫微環(huán)境以及相關(guān)免疫通路的深入研究，PD-1/PD-L1 抑制劑在肺癌的二線治療中發(fā)揮了重要的作用，也推動(dòng)了其向一線的應(yīng)用[18-20]。同時(shí)，也要引起注意的是，免疫治療所導(dǎo)致的免疫系統(tǒng)功能紊亂，進(jìn)而引發(fā)如免疫相關(guān)性炎癥等不良反應(yīng)，由于免疫治療應(yīng)用時(shí)間尚短，因此對(duì)免疫治療期間癥狀群的報(bào)道較少，仍有待于進(jìn)一步的研究。

3 中醫(yī)藥癥狀群研究的思考

傳統(tǒng)生物醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變也推動(dòng)了療效評(píng)價(jià)方式的轉(zhuǎn)變，在以往基于實(shí)驗(yàn)室檢查、物理檢查等結(jié)果的療效評(píng)價(jià)方式之外，基于患者主觀感受、未經(jīng)醫(yī)生或研究人員解釋的測(cè)量報(bào)告即患者報(bào)告結(jié)局（patientreported outcomes，PRO）作為一種療效評(píng)價(jià)方式，得到重視[21]。2009年美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA) 批準(zhǔn)將PRO 作為一種臨床結(jié)果評(píng)估方式，以應(yīng)用于新藥的研發(fā)[22]，目前已開(kāi)發(fā)出了多語(yǔ)言版本的PRO 工具，在臨床試驗(yàn)中得到廣泛應(yīng)用，其中一些已經(jīng)在中醫(yī)藥腫瘤的臨床研究中得到驗(yàn)證[23-25]。目前，癥狀群的研究仍然存在著概念不統(tǒng)一、評(píng)價(jià)工具多樣化和統(tǒng)計(jì)學(xué)方法各異等問(wèn)題，癥狀群研究結(jié)果也呈現(xiàn)出多樣化，但是隨著癥狀及癥狀群研究方法的不斷改進(jìn)和完善，以癥狀、癥狀群的控制作為臨床試驗(yàn)的終點(diǎn)，重點(diǎn)關(guān)注癥狀預(yù)防和管理、功能恢復(fù)以及生活質(zhì)量，將受到更多的重視，也會(huì)得到越來(lái)越廣泛的應(yīng)用。

中醫(yī)藥在癥狀改善、提高生活質(zhì)量等方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，目前按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)中草藥癥狀控制進(jìn)行嚴(yán)格的安全性及有效性評(píng)估的研究尚不多見(jiàn)。所以目前的證據(jù)是有限的，這與中醫(yī)藥研究本身的復(fù)雜性以及傳統(tǒng)的結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)的局限性有關(guān)。2015 版的中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[26]已將改善癥狀群作為腫瘤中藥新藥評(píng)價(jià)指標(biāo)之一，更多基于嚴(yán)格證據(jù)的中醫(yī)藥相關(guān)研究以及臨床結(jié)局終點(diǎn)指標(biāo)如癥狀、癥狀群的改善等，仍值得學(xué)者們進(jìn)一步探索[27-29]。

綜上所述，肺癌患者癥狀負(fù)擔(dān)較重，在各個(gè)治療階段表現(xiàn)為特異的癥狀群，但因出現(xiàn)的頻率，時(shí)間點(diǎn)不一，還需提供更多的調(diào)查數(shù)據(jù)。通過(guò)規(guī)范的方法、合理的評(píng)價(jià)工具對(duì)癥狀群進(jìn)行研究，并正確使用癥狀群研究結(jié)論，發(fā)展癥狀群研究終點(diǎn)和療效評(píng)價(jià)方法，有利于更好的評(píng)估患者癥狀負(fù)擔(dān)，評(píng)價(jià)臨床療效，也可以為中醫(yī)藥改善肺癌癥狀群方面積累更多高質(zhì)量的證據(jù)。