骨水泥植入綜合征發(fā)病機(jī)制及診治研究進(jìn)展

張蒙，劉培來(lái)

山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，濟(jì)南250012

骨水泥植入綜合征(BCIS)是骨水泥植入手術(shù)時(shí)出現(xiàn)的一系列呼吸及循環(huán)病理生理障礙的綜合征，主要表現(xiàn)為低氧血癥、低血壓，或伴有突發(fā)意識(shí)喪失[1]。雖然隨著骨水泥材料、制備技術(shù)、植入技巧的改善使BCIS發(fā)生率有所降低，但嚴(yán)重BCIS仍可致死，并且80%的死亡發(fā)生于手術(shù)臺(tái)上[2]，極易導(dǎo)致醫(yī)患糾紛。老齡化的加速使人工關(guān)節(jié)或椎體成形術(shù)假體植入術(shù)需求逐年增加。因此，BCIS這種缺乏深入認(rèn)識(shí)而又有潛在風(fēng)險(xiǎn)的疾病需要引起骨科醫(yī)生和麻醉醫(yī)生的更多關(guān)注。目前對(duì)于BCIS的研究大多局限于針對(duì)個(gè)別患者死亡原因分析及有限的病例報(bào)道，很少有研究系統(tǒng)地從BCIS的發(fā)病機(jī)制出發(fā)，探討該病可能的預(yù)防及治療措施。本研究針對(duì) BCIS發(fā)病機(jī)制、診斷、治療及預(yù)防進(jìn)行了以下系統(tǒng)綜述。

1 BCIS的流行病學(xué)特征

自1951年Sven Kiaer首先將骨水泥用于髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后，1970年P(guān)owell曾報(bào)道2例股骨頭置換術(shù)植入骨水泥后10 min內(nèi)出現(xiàn)心跳驟停患者[3]，其后骨水泥植入后類(lèi)似現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，1997年Byrick將其命名為“骨水泥植入綜合征”(BCIS)[4]，也有人稱(chēng)其為“骨水泥反應(yīng)綜合征”、“骨水泥中毒”、“骨水泥過(guò)敏”。

研究[5]報(bào)道，骨水泥型全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)BCIS發(fā)生率0.14%～0.68%，半髖置換術(shù)BCIS發(fā)生率0.4%～4.3%，由此導(dǎo)致的病死率為0.09%～0.29%。采用有創(chuàng)方法診斷骨水泥型半髖關(guān)節(jié)成形術(shù)后BCIS總發(fā)生率高達(dá)27.8%，且病死率隨病情嚴(yán)重程度增加而上升，2、3級(jí)病死率分別為35%、88%[6]。而在高齡患者行骨水泥型半髖關(guān)節(jié)成形術(shù)，2、3級(jí)BCIS發(fā)生率分別為21%、9%，1～3級(jí)BCIS發(fā)生率甚至高達(dá)72.2%[7]。BCIS發(fā)生率及死亡率差別巨大，主要是由于診斷標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一，診斷指標(biāo)監(jiān)測(cè)方法、時(shí)間點(diǎn)、研究對(duì)象不一致等因素；另一原因是某些早期研究將BCIS與肺栓塞、脂肪栓塞等概念相混淆。

2 BCIS的發(fā)病機(jī)制

骨水泥植入過(guò)程中髓內(nèi)腔高溫、高壓使骨水泥、脂肪顆粒、骨碎屑、空氣栓子等成分進(jìn)入血液，引起頗為復(fù)雜的病理生理過(guò)程。例如，Segerstad等[8]研究報(bào)道，股骨頸骨折全髖成形術(shù)假體植入后骨水泥組肺血管阻力(PVRI)上升，高于非骨水泥組，肺動(dòng)脈收縮壓和平均肺動(dòng)脈壓在骨水泥組分別升高18%和17%，而非骨水泥組未見(jiàn)升高；同時(shí)，骨水泥組右心射血分?jǐn)?shù)也有下降趨勢(shì)。提示應(yīng)用骨水泥可以增加PVRI和右心室后負(fù)荷，對(duì)右心功能有潛在負(fù)性影響。目前BCIS的發(fā)生機(jī)制仍未明了，主要有以下幾種學(xué)說(shuō)。

2.1 栓塞學(xué)說(shuō) 骨水泥植入動(dòng)物模型、患者經(jīng)食道超聲觀察結(jié)果和死亡患者尸檢資料均證實(shí)，血流和肺血管內(nèi)栓子的存在，這些栓子除引起機(jī)械阻塞外，還促使某些細(xì)胞因子的釋放，導(dǎo)致肺血管收縮甚至肺水腫，出現(xiàn)低氧血癥。因此，栓塞成為BCIS發(fā)病機(jī)制的主流學(xué)說(shuō)[9～12]。雖然動(dòng)物模型研究結(jié)果顯示，下腔靜脈濾器可以有效地預(yù)防骨水泥植入后低血壓和低氧血癥的發(fā)生[13],但骨水泥植入時(shí)栓子直徑大多非常微小，只能阻塞遠(yuǎn)端肺血管，而肺組織接受支氣管動(dòng)脈和肺動(dòng)脈的雙重供血供氧和另外來(lái)源于肺泡的氧供，單純機(jī)械栓塞難以解釋BCIS發(fā)生時(shí)低氧血癥和低血壓程度。既然單純機(jī)械栓塞不足以解釋BCIS的表現(xiàn)，那么骨水泥植入過(guò)程中各種微栓子進(jìn)入血液循環(huán)后是否會(huì)激活凝血系統(tǒng)，從而出現(xiàn)與血栓栓塞類(lèi)似的高凝狀態(tài)、炎性介質(zhì)損傷血管內(nèi)皮等因素促使紅細(xì)胞、血小板等淤積凝結(jié)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，影響右心功能。Mordà等[14]對(duì)比32例老年股骨頸骨折手術(shù)患者的血栓彈力圖發(fā)現(xiàn)，骨水泥型和非骨水泥型手術(shù)在凝血時(shí)間、最大血塊強(qiáng)度方面并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示骨水泥植入并未改變血凝狀態(tài)。但血栓彈力圖結(jié)果并不能完全反映體內(nèi)的凝血過(guò)程，并且該研究在樣本數(shù)量和研究人群方面存在局限性，因此骨水泥植入后對(duì)凝血系統(tǒng)的影響還需要更深入的研究。另外，由于大多數(shù)BCIS發(fā)生具有瞬時(shí)性和一過(guò)性的特點(diǎn)，與肺血栓栓塞有很大的不同。因此，單純栓塞學(xué)說(shuō)難以解釋全部臨床表現(xiàn)。

2.2 骨水泥單體中毒學(xué)說(shuō) 早期研究者認(rèn)為，BCIS是骨水泥成分入血后導(dǎo)致的一系列病理生理變化，這也是最早提出的學(xué)說(shuō)。動(dòng)物模型也證實(shí)，未聚合的骨水泥單體成分甲基丙烯酸甲酯(MMA)具有抑制心肌，影響鈣離子通道，影響內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞作用，MMA釋放入血后導(dǎo)致血壓下降、心律失常甚至心跳驟停。但是，后續(xù)研究[15]發(fā)現(xiàn)，手術(shù)時(shí)入血的MMA遠(yuǎn)低于引起肺部和心血管癥狀所需濃度。因此，骨水泥單體中毒在BCIS發(fā)病機(jī)制中的作用并未得到公認(rèn)。

2.3 組胺釋放與過(guò)敏反應(yīng)學(xué)說(shuō) 骨水泥作為外源成分植入體內(nèi)引起外周血管擴(kuò)張、血壓下降等表現(xiàn)非常類(lèi)似于過(guò)敏反應(yīng)[16]，因此早期研究[17]推測(cè)，骨水泥植入后組胺釋放導(dǎo)致Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)可能是BCIS發(fā)病機(jī)制，但應(yīng)用組織胺拮抗劑并不能預(yù)防BCIS的發(fā)生，死于骨水泥植入的尸檢資料證實(shí)并無(wú)肥大細(xì)胞激活[11],并且有研究[18]報(bào)道，BCIS可發(fā)生于骨水泥植入后4 h。這些研究結(jié)果并不支持BCIS是由過(guò)敏反應(yīng)所致。因此可以推測(cè)，即使組胺釋放參與了BCIS發(fā)病過(guò)程，但不會(huì)是惟一或主要的機(jī)制。

2.4 補(bǔ)體激活和內(nèi)源性大麻素學(xué)說(shuō) 關(guān)節(jié)置換術(shù)患者骨水泥植入后血中補(bǔ)體C3、C5以及內(nèi)源性大麻素樣物質(zhì)花生四烯乙醇胺(ANA)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)水平升高[19，20]，C3、C5導(dǎo)致肺血管和支氣管收縮、低氧血癥和低血壓，內(nèi)源性大麻素樣物質(zhì)ANA、2-AG可引起血管擴(kuò)張、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓。近期研究[21]發(fā)現(xiàn)，肺動(dòng)脈高壓動(dòng)物模型經(jīng)治療后花生四烯酸有明顯下降，提示花生四烯酸代謝異?？赡軈⑴c了肺動(dòng)脈高壓的形成。但截至目前這方面的研究非常少，對(duì)補(bǔ)體和花生四烯酸在BCIS發(fā)生過(guò)程中的作用還知之不多。

以上任一學(xué)說(shuō)均不能滿意地解釋BCIS臨床特點(diǎn)，BCIS的發(fā)生以“多模型學(xué)說(shuō)”解釋較為合理，可以概括為各種微栓子對(duì)肺循環(huán)機(jī)械阻塞和細(xì)胞因子釋放、骨水泥單體對(duì)外周血管的擴(kuò)張及心臟的影響、全身免疫系統(tǒng)的激活等綜合作用從而導(dǎo)致一系列病理生理變化。對(duì)發(fā)病機(jī)制的進(jìn)一步闡明將有助于更有效治療和預(yù)防BCIS。

3 BCIS的診斷

目前尚無(wú)BCIS統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，熟悉BCIS的臨床表現(xiàn)對(duì)及時(shí)診斷非常關(guān)鍵。BCIS臨床表現(xiàn)包括：①體循環(huán)障礙：低血壓、心律失常、心源性休克甚至心跳驟停；②呼吸系統(tǒng)及肺循環(huán)障礙：低氧血癥、支氣管痙攣、肺水腫，以及靜脈壓升高等肺動(dòng)脈高壓、右心功能不全的表現(xiàn)；③其他表現(xiàn)：血小板降低、低體溫，少數(shù)有不明原因的意識(shí)障礙、急性心包炎等。病情輕者僅有以上表現(xiàn)之一，嚴(yán)重者可猝死。因此，骨水泥植入手術(shù)時(shí)出現(xiàn)以上表現(xiàn)應(yīng)考慮BCIS可能，但應(yīng)與脂肪栓塞綜合征(FES)、肺血栓栓塞癥(PTE)等其他栓塞鑒別。

臨床癥狀發(fā)生時(shí)間對(duì)于鑒別FES、PTE有較大幫助。BCIS于骨水泥植入即刻或稍后短時(shí)間內(nèi)發(fā)生，39%發(fā)生于骨水泥植入過(guò)程中，89%發(fā)生于骨水泥植入3 min以?xún)?nèi)[2]，僅有極少報(bào)道發(fā)生于手術(shù)后90 min～4 h[18,22]。FES多在創(chuàng)傷或手術(shù)后有6～12 h的無(wú)癥狀間歇期，之后出現(xiàn)低氧血癥、意識(shí)障礙、皮膚黏膜出血。PTE高峰發(fā)生時(shí)間多在創(chuàng)傷、手術(shù)后4～5 d，主要表現(xiàn)為突發(fā)胸悶、胸痛，意識(shí)障礙雖然發(fā)生率較低，但往往是病情嚴(yán)重的標(biāo)志。呼出氣CO2(ETCO2)降低對(duì)早期診斷BCIS很有價(jià)值，此時(shí)應(yīng)進(jìn)一步超聲行動(dòng)圖檢查有無(wú)肺動(dòng)脈壓升高和右心室負(fù)荷加重，以利于BCIS診斷。

BCIS嚴(yán)重度分級(jí)目前仍采用Donaldson標(biāo)準(zhǔn)[1]。1級(jí)：脈氧飽和度(SPO2)<94%或動(dòng)脈收縮壓(SBP)較平時(shí)下降20%以上；2級(jí)：SPO2<88%或SBP較平時(shí)下降40%以上，或突發(fā)意識(shí)喪失；3級(jí)：心跳驟?；蚝粑ソ撸枰姆螐?fù)蘇。

4 BCIS的治療及預(yù)防

雖然BCIS發(fā)病機(jī)制目前并不十分清楚，但其主要病理生理變化是肺動(dòng)脈高壓、右心后負(fù)荷加重、心輸出量降低、外周血管擴(kuò)張以及肺氧合障礙而出現(xiàn)低血壓和低氧血癥，甚至循環(huán)和呼吸衰竭[23]。因此，有效的呼吸和循環(huán)功能支持是治療BCIS的關(guān)鍵。①一般措施：根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度收住ICU，密切監(jiān)測(cè)血氧飽和度、血壓；中心靜脈置管既可作為液體和藥物的通道，又有利于及時(shí)監(jiān)測(cè)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)以指導(dǎo)治療。②循環(huán)功能支持：快速補(bǔ)充血容量，維持右心前負(fù)荷，但同時(shí)需要注意液體負(fù)荷過(guò)量可以使室間隔左移，反而降低左心輸出量，不利于組織血流灌注。因此，補(bǔ)液量需要根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)調(diào)整，在有效補(bǔ)充血容量的前提下酌情使用血管活性藥物如腎上腺素及多巴胺、多巴酚丁胺等正性肌力藥物以維持心血管活性，保證冠狀動(dòng)脈血流和心肌灌注[18,24]，同時(shí)糾正各種心律失常。③呼吸功能支持：氧療是糾正患者低氧血癥的基本手段，可以根據(jù)低氧血癥改善程度和治療反應(yīng)調(diào)整氧療方式。一般需要高濃度或者純氧吸入以快速提高血氧飽和度，使動(dòng)脈血氧分壓達(dá)到60～80 mmHg。常規(guī)氧療難以奏效者機(jī)械通氣是主要的呼吸支持措施[18,25]。無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣具有避免氣管插管或氣管切開(kāi)相關(guān)并發(fā)癥以及對(duì)循環(huán)系統(tǒng)影響小的優(yōu)點(diǎn)，但對(duì)于意識(shí)喪失或不能配合的患者應(yīng)盡早氣管插管機(jī)械通氣以保證有效地糾正低氧血癥。

預(yù)防BCIS的發(fā)生尤為重要，需要麻醉和手術(shù)醫(yī)生密切配合。目前有臨床證據(jù)顯示，術(shù)前對(duì)患者的準(zhǔn)確評(píng)估、術(shù)中手術(shù)團(tuán)隊(duì)的密切配合有助于減少BCIS的發(fā)生。①識(shí)別BCIS高?；颊撸悍枪撬嘈图袤w BCIS高危因素包括高齡、男性、麻醉風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(ASA評(píng)分)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、合并基礎(chǔ)心肺疾病或腫瘤、卵圓孔未閉、骨質(zhì)疏松、股骨頸骨折、應(yīng)用利尿劑及抗凝藥等[6,26～28]，特別是85歲以上患者，從應(yīng)用骨水泥至植入后10 min，心臟指數(shù)(CI)、每搏輸出量(SV)均低于年齡較輕者，并需要較多的收縮血管藥物[29]。因此，對(duì)于BCIS高?；颊哌x擇非骨水泥型假體為宜，心肺功能欠佳者應(yīng)避免同時(shí)雙側(cè)骨水泥型假體植入手術(shù)。②選擇合適的麻醉方式并密切監(jiān)測(cè)：麻醉方式可能會(huì)影響B(tài)CIS的發(fā)生。有研究顯示，單純硬膜外麻醉較硬膜外聯(lián)合腰麻使3級(jí)BCIS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(OR3.55,95%CI1.53～7.06，P<0.01)[7]。骨水泥及假體植入前應(yīng)密切監(jiān)測(cè)呼吸循環(huán)狀況，保持充分的氧供，保持足夠的血容量。經(jīng)食道超聲監(jiān)測(cè)不僅有助于早期發(fā)現(xiàn)BCIS，還能指導(dǎo)液體量和血管活性藥物的應(yīng)用。麻醉過(guò)程中在食道超聲監(jiān)測(cè)下及時(shí)補(bǔ)充血容量和應(yīng)用血管活性藥物可以降低2級(jí)BCIS發(fā)生率，并且CI增加[30]。③骨水泥及假體植入時(shí)的注意事項(xiàng)：減少栓子負(fù)荷、降低骨髓腔壓力是降低BCIS發(fā)生的關(guān)鍵。術(shù)者可以通過(guò)沖洗骨髓腔、真空攪拌骨水泥等措施以減少栓子負(fù)荷[31，32]。假體植入時(shí)骨水泥黏度明顯影響髓內(nèi)腔壓力，無(wú)論近端還是遠(yuǎn)端髓內(nèi)腔壓力，高黏度水泥是低黏度水泥的17倍之多。術(shù)者和麻醉師在整個(gè)手術(shù)過(guò)程中尤其是骨水泥注入時(shí)保持良好的溝通對(duì)減少BCIS甚為重要?？s短假體長(zhǎng)度、使用骨水泥槍加注骨水泥均可減少BCIS的發(fā)生率。④藥物預(yù)防：糖皮質(zhì)激素因其抗炎、抗過(guò)敏作用常用于BCIS的預(yù)防。國(guó)內(nèi)針對(duì)40例老年骨質(zhì)疏松椎體壓縮骨折行經(jīng)皮椎體后凸成形術(shù)的研究[33]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍40 mg 可以減小骨水泥植入后血壓和血氧的波動(dòng)幅度。老年患者行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)在骨水泥植入前預(yù)防性應(yīng)用氫化考地松和高選擇性腎上腺素α受體激動(dòng)劑甲氧明能夠使其血流動(dòng)力學(xué)更平穩(wěn)，微循環(huán)和氧供改善。糖皮質(zhì)激素可能通過(guò)阻斷某些炎性介質(zhì)的釋放而起到預(yù)防作用，而骨水泥植入前給予適量血管活性藥物以維持外周血管張力，以減少低血壓的發(fā)生。雖然少數(shù)研究顯示，糖皮質(zhì)激素以及血管活性藥物預(yù)防BCIS有效，但由于研究規(guī)模及方法的局限性，尚不足以作為推薦預(yù)防用藥的依據(jù)。

綜上所述，BCIS是一種可導(dǎo)致非預(yù)期死亡的骨科手術(shù)并發(fā)癥，給患者和醫(yī)務(wù)人員帶來(lái)極大風(fēng)險(xiǎn)。其發(fā)病機(jī)制目前并不完全清楚，治療手段尚不完善，主要為循環(huán)、呼吸功能支持。由于其突發(fā)性，BCIS的預(yù)防尤為重要。雖然現(xiàn)有學(xué)說(shuō)不能完全解釋BCIS的發(fā)病過(guò)程，但可以為BCIS的治療提供可能的方向，例如骨水泥中毒學(xué)說(shuō)提示糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可降低風(fēng)險(xiǎn)?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)及檢測(cè)手段的發(fā)展，對(duì)BCIS發(fā)病機(jī)制的探索必定能得出更全面的解釋?zhuān)槍?duì)病因的精準(zhǔn)治療也會(huì)變得更安全、有效。