嗜酸性粒細(xì)胞食管炎的治療進(jìn)展

牛薇，劉茜，弓艷霞，唐艷萍

天津市南開醫(yī)院，天津 300100

嗜酸性粒細(xì)胞食管炎(EoE)是一種慢性、局部免疫介導(dǎo)的食管疾病，臨床表現(xiàn)為食管功能障礙相關(guān)癥狀，組織學(xué)上以嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征[1]。EoE由多種環(huán)境因素引起，如接觸特定的食物或通過(guò)空氣傳播的過(guò)敏原，同時(shí)也與遺傳因素有關(guān)，經(jīng)常與其他過(guò)敏癥狀伴隨存在，如哮喘、濕疹和食物過(guò)敏[2]。兒童和成人均可發(fā)生EoE，是僅次于胃食管反流病引起的慢性或復(fù)發(fā)性食管癥狀的最普遍原因，也是歐洲和北美兒童以及青年人吞咽困難的主要原因[3]。隨著人們對(duì)疾病過(guò)程理解的深入，EoE的治療模式也在不斷發(fā)展。飲食治療、藥物治療以及食道擴(kuò)張治療是EoE的主要治療手段。飲食治療通過(guò)避免食物中的過(guò)敏原可使EoE的發(fā)生和發(fā)展得到抑制。藥物治療主要包括質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、糖皮質(zhì)激素、單克隆抗體治療。而食管擴(kuò)張主要用于緩解食道狹窄引起的吞咽困難。EoE治療的目標(biāo)包括改善癥狀，誘導(dǎo)和維持組織學(xué)緩解，預(yù)防并發(fā)癥(尤其是食道的纖維增生性狹窄)，防止藥物長(zhǎng)期應(yīng)用造成的醫(yī)源性影響，為患者尤其是兒童提供足夠的生活質(zhì)量，防止任何可能與飲食治療相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)不良事件的發(fā)生?，F(xiàn)就EoE的治療進(jìn)展情況綜述如下。

1 飲食治療

食物中某些成分作為過(guò)敏原在EoE發(fā)病機(jī)制中起到重要作用，通過(guò)識(shí)別、避免食物中的促發(fā)因素，可以達(dá)到不需要藥物的情況下保持癥狀緩解的目的。長(zhǎng)期以來(lái)，人們對(duì)EoE的飲食治療方法提出了不同的策略，主要包括配方飲食治療和食物排除法，后者又分為過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)的消除飲食抗原和經(jīng)驗(yàn)性消除常見的飲食抗原。

1.1 配方飲食療法 配方飲食又稱為元素飲食，基于人體必需氨基酸配制而成，同時(shí)添加了日常飲食所需的碳水化合物和脂肪。由于飲食中缺少蛋白質(zhì)，因此可能的食物過(guò)敏源在很大程度被消除。曾有研究將10例診斷為胃食管反流病且其他治療效果無(wú)效的兒童列為研究對(duì)象，對(duì)其使用非抗原性氨基酸基配方喂養(yǎng)，6周后8例兒童癥狀消失，2例兒童癥狀改善明顯，食管嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少；提示EoE主要是對(duì)食物中蛋白質(zhì)的免疫反應(yīng)。此后配方奶粉對(duì)該病的治療效果在兒童、青少年及成人中得到了反復(fù)驗(yàn)證，該治療方法對(duì)EoE組織學(xué)的緩解率高達(dá)90.8%(嗜酸粒細(xì)胞峰值計(jì)數(shù)減少至<15/高倍鏡視野)[4,5]。

配方飲食方法在組織學(xué)緩解方面雖然優(yōu)于其他飲食治療方法，甚至比皮質(zhì)醇激素治療效果更佳，但是由于其臨床治療局限性不建議將其作為EoE一線治療方案[6]。大多數(shù)兒童配方飲食治療是通過(guò)鼻胃管給藥，只有20%的兒童患者能夠通過(guò)口服該配方飲食治療。隨后有研究顯示，在為期4周的試驗(yàn)中，有1/3患者無(wú)法堅(jiān)持治療[7]。這種限制性的、單調(diào)的飲食治療對(duì)患者的心理健康及社會(huì)生活也將會(huì)產(chǎn)生巨大的影響，在兒童患者中表現(xiàn)尤為明顯，從而影響患者的生活。同時(shí)，配方飲食由于高成本限制一般不被醫(yī)療保險(xiǎn)覆蓋。綜合上述各方面原因，配方飲食治療一般用于癥狀和食管驗(yàn)證持續(xù)存在但無(wú)狹窄，需要快速改善臨床癥狀且尚未食用固體食物的兒童。

1.2 食物排除療法 根據(jù)食物過(guò)敏測(cè)試結(jié)果，由?？漆t(yī)生進(jìn)行的皮膚針刺試驗(yàn)、特應(yīng)性斑貼試驗(yàn)或特異性血清IgE檢測(cè)來(lái)確定目標(biāo)飲食，已證明在兒童中具有很高的成功率。然而最近研究表明，這種方法可能不像最初認(rèn)為的那樣有效。一項(xiàng)薈萃分析[8]發(fā)現(xiàn)，根據(jù)食物過(guò)敏測(cè)試指導(dǎo)的目標(biāo)飲食，總體組織學(xué)緩解率為45.5%，而6種食物排除法和配方飲食的組織學(xué)緩解率分別為72.1%和90.8%。雖然不同研究之間存在較高的異質(zhì)性，但該薈萃研究發(fā)現(xiàn)在食物過(guò)敏試驗(yàn)指導(dǎo)的飲食治療中，成人患者的療效僅為32.2%，遠(yuǎn)低于兒童的47.9%。因此，去除過(guò)敏試驗(yàn)中呈陽(yáng)性結(jié)果食品的方法，不應(yīng)作為一種能夠確定EoE病因的手段加以考慮，而其使用應(yīng)限于那些有可靠經(jīng)驗(yàn)的中心。

過(guò)敏試驗(yàn)的局限性導(dǎo)致了經(jīng)驗(yàn)性消除(不需要皮膚過(guò)敏試驗(yàn)或血清學(xué)測(cè)試)與食物過(guò)敏最常相關(guān)的六組食物策略的提出[9]。這一替代方案最初在兒童中進(jìn)行了測(cè)試，方法是從他們的飲食中去除牛奶、大豆/豆類、雞蛋、小麥、堅(jiān)果、魚和海鮮中的蛋白質(zhì)，經(jīng)過(guò)6周的治療后，35例患者中有26例(74%)患者疾病消退(癥狀消失及嗜酸粒細(xì)胞數(shù)<10/高倍鏡視野)，另外3例患者癥狀部分緩解(嗜酸粒細(xì)胞數(shù)<20/高倍鏡視野)[10]。針對(duì)成年患者的一項(xiàng)前瞻性研究也重現(xiàn)了這些結(jié)果[11]。一項(xiàng)薈萃分析顯示，該治療方法的有效率為72%，緩解率一致性高[9]。與配方飲食相比，食物排除法的治療成果率更高，使得經(jīng)驗(yàn)性消除過(guò)敏食物稱為EoE初始飲食管理中目前最推薦的方法。在6種食物排除法中，為了緩解EoE必須首先去除6中食物，然后逐步重新引入食物，從而確定引起EoE的特定食物，同時(shí)為患者提供更多樣化的飲食。在逐步重新引入食物后，65%～85%的EoE患者中，無(wú)論年齡大小，只有1或2種食物被確定為引起EoE的過(guò)敏食物。因此在多數(shù)情況下，大范圍的食物限制及食物逐一引入是不必要的。這種情況下，4種食物(小麥、牛奶、雞蛋及豆類)排除法因?yàn)轱嬍诚拗戚^少，確定引起EoE食物的時(shí)間縮短，內(nèi)鏡檢查次數(shù)也將減少，能讓患者更好的接受[12]。在成人患者中4種食物排除法的有效率為54%，而對(duì)該方法無(wú)效的患者對(duì)6種食物排除法大部分有效，且總的有效率為72%，值得注意的是4種食物排除法中兒童患者有效為71%[8]。

在兒童和成人中，牛奶是最常見的與EoE相關(guān)的食物，幾乎一半的EoE患者與牛奶相關(guān)[13]。有研究[14]顯示，17例EoE患者限制使用牛奶，疾病緩解率高達(dá)63%，有過(guò)IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏史的患者中2.7%的患者后來(lái)發(fā)生了EoE。一項(xiàng)去除牛奶飲食與氟替卡松治療小兒EoE的前瞻性、療效比較研究顯示，從飲食中去除牛奶是一種有效的單一食物消除治療辦法，可以顯著改善癥狀和組織學(xué)表現(xiàn)，對(duì)于那些不想服用慢性、長(zhǎng)期類固醇藥物的EoE患者來(lái)說(shuō)，排除牛奶可能更可取[15]。

2 藥物治療

2.1 PPI 幾項(xiàng)臨床試驗(yàn)和前瞻性研究表明，PPI治療能夠誘導(dǎo)50%～75%的患者組織學(xué)緩解(嗜酸性粒細(xì)胞<15個(gè)每高倍視野)，并且可能通過(guò)一種獨(dú)立于抑制胃酸分泌的機(jī)制起作用[12，16]。自2005年以來(lái)多個(gè)研究報(bào)道具有EoE的臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)特征的患者在經(jīng)過(guò)8周的PPI治療后能夠獲得較高的疾病緩解率[17]。兩項(xiàng)對(duì)比埃索美拉唑和霧化丙酸氟替卡松的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，盡管24 h的pH值檢測(cè)正常，33%的EoE患者的在接受PPI治療后有明顯的組織學(xué)改善[18,19]。根據(jù)上述結(jié)果，研究者發(fā)現(xiàn)了PPI反應(yīng)性食管嗜酸細(xì)胞增多癥(PPI-REE)，它是指最初出現(xiàn)臨床EoE，但在PPI治療后完全緩解的患者。2011年EoE共識(shí)中也確認(rèn)了這一發(fā)現(xiàn)。然而臨床、內(nèi)鏡、組織學(xué)及pH檢測(cè)結(jié)果證據(jù)仍然無(wú)法完全區(qū)分PPI-REE和EoE，目前仍認(rèn)為前者是EoE的一種亞型[20]。PPI對(duì)PPI-REE的單藥治療可以逆轉(zhuǎn)患者細(xì)胞因子和基因轉(zhuǎn)錄水平變化，與EoE中局部糖皮質(zhì)激素的治療效果類似[21]。飲食治療、局部糖皮質(zhì)激素和PPI治療均有效，因此，PPI-REE患者被重新歸類為對(duì)PPI治療有反應(yīng)的EoE患者，而PPI則被認(rèn)為是目前較為有效的治療選擇[21,22]。一項(xiàng)系統(tǒng)性綜述納入了33項(xiàng)研究包括619例患者，其中50.5%的EoE患者PPI治療后組織學(xué)緩解，60.8%的患者癥狀緩解，每日兩次PPI治療效果更顯著[23]。在一項(xiàng)對(duì)成人患者進(jìn)行的回顧性多中心研究中，對(duì)PPI-REE維持緩解治療的長(zhǎng)期療效進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示大多數(shù)患者(73%)在劑量逐漸減至最小有效劑量后1年仍保持著組織學(xué)緩解，當(dāng)PPI劑量較低時(shí)，炎癥復(fù)發(fā)的患者在劑量增加后恢復(fù)組織學(xué)緩解，這表明一部分患者需要每天兩次劑量[24]。

2.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素主要針對(duì)EoE的發(fā)病機(jī)制而起作用，可以通過(guò)降低食道黏膜炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子水平而抑制纖維化過(guò)程。自從EoE被首次描述以來(lái)，糖皮質(zhì)激素曾經(jīng)是治療EoE的一線用藥。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)證實(shí)局部使用糖皮質(zhì)激素與全身糖皮質(zhì)激素治療效果相同，且后者在癥狀緩解、復(fù)發(fā)率及復(fù)發(fā)時(shí)間方面沒有優(yōu)勢(shì)，且明顯具有更嚴(yán)重的不良反應(yīng)[25]。因此，目前局部用藥已取代了全身用藥治療，而后者僅限于出現(xiàn)嚴(yán)重吞咽困難或體質(zhì)量減輕的患者使用。另外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，布地奈德和丙酸氟替卡松在降低EoE的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)和癥狀緩解頻率方面均明顯優(yōu)于安慰劑，但是局部糖皮質(zhì)激素對(duì)于EoE維持緩解的無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)[26]。局部糖皮質(zhì)激素的主要副作用是食道念珠菌感染，發(fā)生在5%～10%，一般都是治療隨訪內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)[27]。最近批準(zhǔn)了一種新的布地奈德配方，以泡騰性口服分散片的形式給藥，能夠誘導(dǎo)85%的患者在治療6～12周后臨床和組織學(xué)緩解，且沒有相關(guān)副作用。至于局部糖皮質(zhì)激素對(duì)EoE患者較少發(fā)生腎上腺受抑制，對(duì)骨密度或生長(zhǎng)較少產(chǎn)生影響。

2.3 單克隆抗體 抗腫瘤壞死因子α英夫利昔單抗是最早被引入治療EoE的單抗，結(jié)果顯示其無(wú)明顯的治療效果[28]。而后研究者針對(duì)IL-5的再利珠單抗和甲哌唑單抗進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)其在癥狀及組織學(xué)上均無(wú)明顯緩解[29]?？笽gE藥物奧瑪珠單抗在成人和兒童的觀察性研究中沒有顯示出任何治療效果[30]，在后續(xù)的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中結(jié)果同樣如此。近期有一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[31]評(píng)估了抗IL-13單克隆抗體QA576對(duì)48例EoE患者的療效與，安慰劑相比，該藥物未能達(dá)到嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)降低75%以上的目標(biāo)，并且沒有顯著改善癥狀。然而，QA576誘導(dǎo)了EoE相關(guān)基因表達(dá)的正?；兓?，包括Eotaxin-3、骨膜蛋白和上皮屏障通透性相關(guān)基因的變化，且治療后效果能持續(xù)6個(gè)月。

3 食管擴(kuò)張治療

兒童和成人EoE患者其食管慢性炎癥的特點(diǎn)是上皮下膠原沉積及纖維重塑。食管機(jī)械擴(kuò)張的目的一是為了減輕吞咽困難，二是允許適當(dāng)吞咽固體食物，食管內(nèi)徑最低目標(biāo)值為13 mm，但是一般建議為15～18 mm[32]。由于食管擴(kuò)張對(duì)炎癥過(guò)程沒有影響，因此不應(yīng)將其作為治療EoE患者的惟一療法，75%的患者治療后有一定程度的癥狀改善[33]。因此，對(duì)于有食管狹窄癥狀的或在充分控制嗜酸性炎癥后癥狀持續(xù)存在的EoE患者，應(yīng)給予食管擴(kuò)張。沒有嚴(yán)重狹窄的EoE患者接受食管擴(kuò)張術(shù)與單純使用PPI或氟替卡松治療相比，前者并沒有明顯改善吞咽困難[34]，相反的治療成本更高。在食管擴(kuò)張聯(lián)合PPI治療的隨訪中，患者最初在第一年平均進(jìn)行了3.2次擴(kuò)張；之后根據(jù)癥狀復(fù)發(fā)情況，大約每2年需要定期擴(kuò)張以維持癥狀緩解[35]。曾有報(bào)道提出EoE患者食管擴(kuò)張深層黏膜撕裂、胸痛住院甚至食管穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增加[36]，但是近期有研究證實(shí)，食管上皮內(nèi)擴(kuò)張術(shù)后發(fā)生食管穿孔的病例不到1%，這與其他病因引起的食管狹窄擴(kuò)張的風(fēng)險(xiǎn)相似[33]。

綜上所述，EoE的治療包括飲食治療、藥物治療及內(nèi)鏡治療等多個(gè)方面，治療的目標(biāo)應(yīng)包括癥狀的緩解、實(shí)現(xiàn)和維持嗜酸性粘膜炎癥的緩解，以預(yù)防纖維化食管并發(fā)癥、營(yíng)養(yǎng)不足，提高患者的生活質(zhì)量。EoE的治療進(jìn)展需要更好地理解這種慢性的、可能是終生的疾病的影響，需要人們從宏觀和微觀角度不斷加深對(duì)EoE的認(rèn)識(shí)，制定更加合理的治療策略。