補體在急性肺損傷中的作用

雷麗萍，莫碧文

（桂林醫(yī)學院，廣西 桂林）

0 引言

急性肺損傷(Acute lung injury，ALI)是由于大量直接或間接病因造成的肺部細胞損害進而引起呼吸性能不良[1]。它的發(fā)病率以及死亡率都比較高，同時它的發(fā)病機制較為復雜，其發(fā)病機制到目前也還沒有完全明確，提示也缺乏有效的藥物治療。大量實驗研究顯示ALI有補體激活，補體激活介入了ALI的進程，一些實驗研究顯示控制補體激活可以有效減輕ALI的損害[2]。通過補體抑制劑控制補體激活，進而減輕ALI的醫(yī)治方案，有機會為ALI的醫(yī)治提供一個嶄新的處置方向。本文就補體在ALI中的作用的相關研究進行一個綜述。

1 補體的定義

補體作為一種血清蛋白質，存在于脊椎動物和人的血清和組織液里面，不耐熱，補體在活化后就擁有了酶的活性[3]，從而它有能力介入機體的免疫應對和炎癥作用。補體可被某些化合物或微生物激活，從而導致病原微生物的分解或吞噬。它可以發(fā)揮多種生物學效應，包括增強吞噬作用和吞噬趨化作用；增加血管通透性；中和病毒；細胞溶解作用。免疫應對的調節(jié)作用等[3-5]。補體系統(tǒng)可通過3條既相對于單獨但又彼此接洽的路徑被激活[3]；他們就是經典的、旁路的和凝集素的這三條路徑。

1.1 補體的組成

脊椎動物血液或剛剛制備的血清中存在的血清蛋白質系統(tǒng)，由血漿中的補體成分、可溶性的以及膜型補體調節(jié)性蛋白和補體受體等30多種糖蛋白構成，是一個擁有精密調控機制的蛋白質反應系統(tǒng)，或多分子系統(tǒng)，包括可溶性/膜結合性蛋白、補體受體，故稱為補體系統(tǒng)。

1.3 補體的功能

補體3（C3）和補體4（C4）這兩個補體成分在血清中的含量明顯高于其他補體成分，這兩個成分在發(fā)揮補體系統(tǒng)的多種功能中具有非常重要的作用，他們在實驗室檢測中對于疾病的診斷、治療和病因探討中也是發(fā)揮著重要作用。C3增高常見于各種傳染病、急性炎癥和組織損傷、急性腎炎、肝癌等，類風濕性關節(jié)炎患者正?；蚵杂猩?。C4增高常見于各類急性腎炎、有傳染性的疾病、組織創(chuàng)傷、多發(fā)性骨髓瘤等。補體5（C5）可以被C3激活進而表現(xiàn)出相應的功能。

2 急性肺損傷的定義

ALI是種種直接和間接引起損傷的成分導致的肺泡上皮/毛細血管內皮細胞受損，致使（彌漫性）肺間質/肺泡水腫，引發(fā)的急性的低氧性的呼吸作用不全[6]。ALI的病理生理特征涵括了：（1）肺容積削減；（2）肺順應性下降；（3）通氣 /血流比例失調；在臨床上的表現(xiàn)則是逐漸性低氧血癥以及呼吸拮據(jù)；在肺CT上表現(xiàn)為非均一性的滲液性病變。病理生理改變則是非心源性肺水腫，這是因肺泡上皮和肺毛細血管內皮通透性變大所致的。肺泡和間質含有大量的水腫液，含有豐富的蛋白質和各種炎癥細胞，主要是中性粒細胞。受損的血管內皮細胞外面黏附的中性粒細胞，進一步向間質/肺泡腔移行[7]。這些中性粒細胞放出大量促炎的物質，這些促炎的物質涵括了炎癥性細胞因子、血小板活化因子、白三烯、過氧化物、蛋白酶等，它們介入到了中性粒細胞引發(fā)的ALI。

3 急性肺損傷的病因

3.1 直接損傷

肺炎；胃食管反流；淹溺；肺挫傷；肺泡出血；煙霧吸入；有毒氣體吸入；脂肪或者羊水栓塞[8]等。

3.2 間接損傷

膿毒癥；大量輸血；休克；過多的麻醉藥和過多的水楊酸鹽；體外循環(huán)；血管內彌漫性出血；胰腺炎[9]。

4 補體參與的急性肺損傷

補體作為免疫系統(tǒng)中的主要構成成份[10]。它大量介入了機體防御功能以及其本身的免疫調節(jié)，其過分激活在炎癥應答的初始階段起著啟動、放大的效應。補體系統(tǒng)是特別重要的上游傳感器和效應器體系，補體的激活產物是炎癥和免疫過程當中的重要調節(jié)劑。補體中的C5a是由C3激活而產生的過敏毒素[11]。它可以引起巨噬/嗜中性粒細胞的移動，并誘導的其它趨化因子（合成產生強烈的促炎效應）。此外，C5a引起的巨噬細胞、嗜中性/嗜酸性粒細胞的氧化爆發(fā)，并且C5a可以通過巨噬細胞的增加進而增加了TNF-α和IL-1β這兩個基因表達和蛋白質合成[12-14]。補體旁路激活后血清中的C3、IL-6、TNF-α、P-selectin和ICAM-1明顯多了。補體旁路激活后引發(fā)ALI15，ALI（很多原因引起的）的過程都被實驗證明有補體系統(tǒng)的激活。

輸血有關的急性肺損傷(Transfusion Related Acute Lung Injury,TRALI)，是一種輸注血液相關品的并發(fā)癥，以呼吸急促為特征，在輸血后6小時內呈現(xiàn)雙側肺浸潤和非心源性肺水腫[16]。然而，其病發(fā)機制比較復雜，目前還不沒有很明確。但是補體系統(tǒng)在TRALI病發(fā)機制中起著非常大的功能[17]。Nishimura M等[18]證實輸血相關性急性肺損傷有補體激活，進而產生的補體片段能夠促使肺部毛細血管滲漏，并且加重ALI。

百草枯是一種除草劑，誤服后會中毒，主要是引起ALI，其毒理學機制中包括有補體激活。補體激活在百草枯中毒引起的ALI中起重要作用[19]。百草枯中毒后，肺組織中補體3a和補體5a表達增加[19,20]。補體的激活進而使白細胞和內皮細胞聚集和活化，這增強肺泡毛細血管的通透性，上調黏附分子和細胞因子的表達，進從而導致了肺部損傷。

脂多糖是革蘭氏陰性細菌外層特有的一種化學物質，可以激活血清中的補體。脂多糖可經C3旁路激活補體系，相關研究發(fā)現(xiàn)脂多糖激活補體旁路，血清中C3和C3c這兩個成分的含量將顯著增加，從而引起了ALI。削減補體激活，可以改善ALI[21-23]。

腦死亡(Brain death ，BD)，尤其是創(chuàng)傷性腦死亡，已被證明會引起血流動力學、代謝、炎癥和免疫紊亂。所有這些都會對周圍器官產生負面影響[24]，肺部也不例外[25]。考慮到長期BD伴隨機械通氣,他們尤其敏感的損害。由于這些損害[26],只有10 - 30%的可用的器官捐贈者接受肺移植,大大減少了可用的器官捐贈者池。因此，我們迫切需要更好地了解雙相肺損傷和啟動供體肺移植后的機制。雖然許多免疫機制已被證明會刺激供體器官損傷，并使移植物預先處理到較差的結果，但補體系統(tǒng)的激活已被證明在與BD相關的移植物損傷中起著中心作用。在心臟和腎臟移植的臨床前和臨床研究中，來自BD供體的移植物不僅與更嚴重的缺血-再灌注損傷(IRI)相關，而且移植后病理學也與補體激活水平顯著相關[27,28]?；谶@些發(fā)現(xiàn)[27,29]，在BD和移植的背景下研究了補體級聯(lián)的抑制，并且已經表明供體治療或移植物靶向抑制可以改善移植后的結果。在移植前給供體一次C3a受體拮抗劑（Receptor antagonist RA）霧化劑量可顯著降低IRI。研究表明[30]，在供體雙相障礙的情況下，補體抑制能夠改善移植術后的 IRI。

5 抑制補體激活減輕急性肺損傷

目前很多研究顯示一些藥物可以通過抑制補體激活，進而減輕ALI。補體激活在內毒素導致的ALI的初期具有重要作用,減少補體激活或許可以減輕肺組織損害, 削減肺組織液排除和中性粒細胞堆積[23,31]。削減補體的激活，可以改善百草枯中毒后ALI[19,32]。棕矢車菊素[31]能夠減輕LPS誘導的小鼠ALI，很可能與其抑制NF-κB和COX-2表達降低、補體水平相關。野馬追[33,34]可以減少補體旁路激活減輕ALI。淫羊藿[35]是一種名貴中藥材，其主要活性成分為淫羊藿苷，能夠抑制補體旁路激活，從而可以減輕ALI。綠原酸[36]可以削減補體旁路激活，進而改善ALI。右美托咪啶[37]這個藥物被蔣永潑等證實對LPS引起的幼豬ALI起到一些的保護作用,其機制大概與減輕補體激活有關。

6 展望

補體系統(tǒng)的激活參與了ALI，抑制補體系統(tǒng)激活可以減輕ALI，針對補體及補體受體的阻斷治療可以有效阻斷ALI的進展[2]。目前有不少藥物被證實可以有效的抑制補體的激活，特別是補體靶向性抑制的研發(fā)應用到抑制補體的激活上，這些藥物很可能應用于ALI的治療。隨著相關研究的不斷深入，補體抑制劑聯(lián)合其他方式及其藥物的綜合性治療策略，將會給ALI的治療帶來新的希望。