胃息肉發(fā)病相關(guān)因素研究進(jìn)展

柏鴿，周喜漢，于瑩瑩，周昌衡，彭月，黎明吉

1右江民族醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院，廣西百色 533000；2右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

胃息肉(GP)是指起源于胃上皮層的病變[1]，可發(fā)生于胃底、胃體、胃竇、賁門、幽門等部位，其中以胃竇部較為常見，該病發(fā)病率較高，臨床表現(xiàn)多無明顯特異性。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展及應(yīng)用，GP的診斷并不困難。胃鏡檢查聯(lián)合組織病理學(xué)檢查是診斷GP的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前，GP的分型暫無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)組織病理學(xué)特點(diǎn)可將GP分為增生性息肉(HPs)、腺瘤性息肉(APs)、胃底腺息肉(FGP)、炎性息肉(IP)及錯(cuò)構(gòu)瘤性息肉[2,3]。GP的發(fā)病率為1.2%～5%[4]，老年人是胃息肉的高發(fā)人群[5]，但近年來胃息肉的發(fā)病年齡逐漸趨于年輕化。GP被認(rèn)為是繼慢性萎縮性胃炎病史后的第二個(gè)已知胃癌的病因[6]，嚴(yán)重威脅人們的身心健康。研究[7]發(fā)現(xiàn)，遺傳因素、生活習(xí)慣因素和伴隨疾病與GP的發(fā)生有一定的相關(guān)性。除此之外，感染幽門螺旋桿菌(Hp)、長時(shí)間服用質(zhì)子泵抑制劑(PPI)、胃蛋白酶原、血清胃泌素17水平、性別及年齡等也可能與胃息肉的形成有關(guān)，現(xiàn)將相關(guān)研究進(jìn)展情況綜述如下。

1 遺傳因素

GP的發(fā)生與基因遺傳因素有一定關(guān)聯(lián)，遺傳信息從一代細(xì)胞傳遞到下一代和從一個(gè)個(gè)體傳遞到后代中儲(chǔ)存并傳遞。目前，影響GP的基因尚不明確。文獻(xiàn)[8]報(bào)道，正常胃黏膜、炎性息肉、增生性息肉、腺瘤性息肉、胃腺癌組織腫瘤抑制基因(PTEN)編碼產(chǎn)物蛋白陽性率分別為100%、98.3%、91.6%、78.3%、63.3%，腺瘤性息肉PTEN編碼產(chǎn)物蛋白的陽性表達(dá)率是胃腺癌表達(dá)率的1.24倍。PTEN基因編碼產(chǎn)物表達(dá)機(jī)制可能與細(xì)胞的生長、侵襲能力抑制及細(xì)胞凋亡等因素有關(guān)，但具體機(jī)制尚不明確。隨著腫瘤惡化程度加重，PTEN蛋白陽性率呈進(jìn)行性下降，因此可以通過PTEN編碼產(chǎn)物定期回訪追蹤GP的惡變程度。李士坤等[9]，通過研究分析不同病理類型GP組織，發(fā)現(xiàn)存在COX-2蛋白表達(dá)，且不同病理類型陽性表達(dá)率不同，腺瘤性息肉為63.6%、增生性息肉為29.8%、炎性息肉為38.5%，由上可知腺瘤性息肉陽性表達(dá)率最高，可能與腺瘤性息肉的惡性傾向有關(guān)。通過研究發(fā)現(xiàn)，GP發(fā)生可能與多種基因有關(guān)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，APC基因的1B啟動(dòng)子中的點(diǎn)突變是GP病的常見原因，進(jìn)一步檢測(cè)APC基因的啟動(dòng)子1B中的一個(gè)突變且發(fā)現(xiàn)有大量胃腺瘤性息肉，即使在年輕時(shí)患者GP癌變的風(fēng)險(xiǎn)也很高[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)，胃底腺息肉與增生性息肉中Foxa2表達(dá)明顯高于在正常黏膜中，其在腺瘤性息肉和胃癌組織中表達(dá)水平呈現(xiàn)逐漸增加的趨勢(shì)。Foxa2的表達(dá)與GP的惡變潛能有關(guān)，可與GP的惡變程度呈正相關(guān)。相關(guān)研究[12]發(fā)現(xiàn)，GP的惡變與抑癌基因Ki67和p16等也有關(guān)聯(lián)。決定GP的基因在目前的研究中尚未明確，還需要更多的臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

2 HP感染

大量研究表明，GP的發(fā)生與幽門螺桿菌(Hp)感染具有一定的相關(guān)性。Hp是一種微需氧菌，對(duì)生長條件營養(yǎng)要求較高。Hp可以產(chǎn)生大量的尿素酶，對(duì)酸性環(huán)境有較強(qiáng)的耐受性。國際癌癥研究機(jī)構(gòu)已經(jīng)將HP認(rèn)定為Ⅰ類致癌物。研究表明，HP感染與胃癌的關(guān)系十分密切，它可以通過細(xì)菌因素、宿主因素及環(huán)境因素之間復(fù)雜的作用機(jī)制對(duì)胃黏膜產(chǎn)生致癌影響。幽門螺桿菌可以激活多種信號(hào)通路，也可以與炎性細(xì)胞因子一起誘導(dǎo)環(huán)氧化酶-2(COX-2)的表達(dá)。HP也可以誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞中的COX-2表達(dá)，其可能在人增生性息肉腫瘤發(fā)生中產(chǎn)生重要影響[13]。在炎癥調(diào)節(jié)的同時(shí)影響幾種與腫瘤相關(guān)的信使RNA或蛋白質(zhì)產(chǎn)生miRNA的表達(dá)，通過慢性炎癥引起病變進(jìn)而影響參與細(xì)胞功能的多種途徑，從而加速胃癌的發(fā)生發(fā)展[14]。

Hp感染可以間接性影響GP的發(fā)生，當(dāng)幽門螺桿菌感染后會(huì)產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，同時(shí)調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞的活化、表達(dá)及分泌。人體在合并Hp感染后會(huì)形成慢性胃炎，進(jìn)而逐漸過渡到GP[15]。在多種途徑共同作用下，HP可以導(dǎo)致胃上皮細(xì)胞出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，使胃黏膜損傷程度達(dá)到致病水平。在胃內(nèi)不同部位，HP感染率不同，胃竇息肉HP感染率為46.2%，其顯著高于慢性胃炎(26.4%)，我們可以認(rèn)為胃竇息肉與HP感染之間的關(guān)系可能更為密切[16]，以上可能可以證明胃竇部息肉是最常見GP的原因。不同病理類型GP在根除HP中治愈率不同，其中增生性息肉相關(guān)的幽門螺桿菌感染的治愈率超過40%時(shí)可以完全消退[17]，但具體機(jī)制尚未闡明。

3 PPI

PPI是有效的胃酸分泌阻滯劑，廣泛用于治療胃酸相關(guān)分泌性疾病，既往認(rèn)為PPI有效又安全，但長期使用出現(xiàn)不良反應(yīng)的案例越來越多。胡曉華等[18]發(fā)現(xiàn)，PPI在臨床中長期應(yīng)用增加了GP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。有研究將PPI引入全國市場(chǎng)之前和之后觀察到的病例分析表明，引入PPI前最常見的是增生性息肉，隨著時(shí)間的推進(jìn)(≥12個(gè)月)增生性息肉患病率逐漸下降，而胃底腺息肉的患病率持續(xù)增加[19]。同時(shí)，胃底腺息肉的發(fā)病率隨著PPI給藥劑量及持續(xù)時(shí)間的增加而增加，但機(jī)理尚未明確。Camilo等[20]將PPI使用者和非使用者(對(duì)照組)的內(nèi)鏡檢查進(jìn)行研究，在長時(shí)間使用PPI組中檢查出黏膜下的病變且證實(shí)為胃底腺息肉，可以推測(cè)長時(shí)間使用PPI可能會(huì)引起胃底腺息肉的產(chǎn)生。PPI的長時(shí)間使用會(huì)使患者胃泌素水平上升、胃酸分泌增多，胃黏膜炎癥反應(yīng)會(huì)增加息肉產(chǎn)生的幾率。部分患者在停止使用一段時(shí)間PPI后，GP可自行消退。此后應(yīng)對(duì)PPI制劑的規(guī)范化使用及長時(shí)間使用PPI制劑所產(chǎn)生的不良反應(yīng)提高關(guān)注。

4 PG

PG是胃分泌的一種消化酶前體，能夠間接反映胃黏膜的形態(tài)和功能情況，其靈敏度和特異度相對(duì)較高。根據(jù)生化性質(zhì)及免疫原性等可以將PG分成PGⅠ和PGⅡ兩個(gè)亞群，其中PGI主要通過胃底黏膜的主細(xì)胞分泌，用于評(píng)估胃黏膜不同部位的功能；PGII由幽門腺和十二指腸近端黏膜分泌[21]，合成后的PG大部分可以進(jìn)入胃腔，在酸性胃液作用下活化成胃蛋白酶，只有約1%的PG可進(jìn)入血液循環(huán)，胃液和血液中PG水平與活組織病理變化結(jié)果大致相同，血清PG的水平可以反映其分泌水平的不同情況[22]。血清PG與胃黏膜的分泌功能關(guān)系密切，它可以通過PG的變化反應(yīng)胃黏膜不同部位的分泌功能。PGⅠ水平明顯下降時(shí)則代表胃黏膜分泌能力出現(xiàn)相應(yīng)的下降。當(dāng)胃黏膜萎縮時(shí)PGⅠ水平會(huì)隨之降低，而PGⅡ卻變化不大，從而可得出PGⅠ與PGⅡ的比值(PGR)下降，所以PGⅠ水平降低或低PGR是評(píng)判胃黏膜萎縮的可靠依據(jù)[23]。GP伴有癌變時(shí)，血清PGⅠ及PGⅠ/PGⅡ會(huì)出現(xiàn)明顯的降低，其降低水平與胃黏膜萎縮的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。研究[24]結(jié)果證實(shí)，血清PG與GP存在有明確的相關(guān)性。與國外學(xué)者Haruma等[25]報(bào)道一致。PG對(duì)檢測(cè)GP及GP癌變具有重要的臨床意義。

5 血清G-17水平

G-17是由胃竇部G細(xì)胞產(chǎn)生，能夠分泌特異性蛋白質(zhì)。G-17對(duì)于消化功能的調(diào)節(jié)及穩(wěn)定消化功能發(fā)揮重要的作用，一方面可以促進(jìn)胃酸的分泌同時(shí)對(duì)胃酸起到負(fù)反饋的作用，另一方面可以促進(jìn)胃黏膜細(xì)胞的生長，起到改善胃黏膜的營養(yǎng)及供血且?guī)椭つどL。研究[26]顯示，GP組血清G-17水平明顯高于健康人組，其發(fā)生的可能原因是胃黏膜在長時(shí)間慢性炎癥的不斷刺激下胃黏膜出現(xiàn)過度增生，最后致使GP的形成。同時(shí)，胃泌素通過與組胺釋放的腸嗜鉻樣細(xì)胞(ECL)上的CCK-B受體結(jié)合而刺激酸的產(chǎn)生。G-17的短期增加通過結(jié)合分泌的ECL的CCK-B受體，ECL靶細(xì)胞釋放組胺使胃酸大量分泌。胃泌素同樣也能誘導(dǎo)ECL細(xì)胞增生并調(diào)節(jié)許多參與細(xì)胞外基質(zhì)重塑的分子的表達(dá)，引起相應(yīng)的胃酸分泌作用[27，28]，加重胃黏膜的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致GP發(fā)生。G-17與GP有不可分割的關(guān)系，其也可能參與MAPK信號(hào)傳導(dǎo)通路途徑促進(jìn)腫瘤的生長[29]。GP的發(fā)生可因G-17的變化而增加相應(yīng)的癌變幾率，所以在臨床中密切觀察G-17的變化能夠了解GP發(fā)生及癌變的變化趨勢(shì)。

6 生活習(xí)慣因素

新鮮的水果富含大量的微量元素，可防止DNA的氧化、抑制致癌物質(zhì)的形成。在許多油炸和焙烤食物中檢驗(yàn)出丙烯酰胺(Acr)及反式脂肪酸等，長期食用可影響機(jī)體的正常代謝。有研究[30]顯示，丙烯酰胺的生殖毒素可出現(xiàn)致癌性。不良的飲食習(xí)慣(包括不規(guī)律的飲食、迅速進(jìn)食、進(jìn)食熱食、吃剩菜和減少水果攝入量)可能是增加GP形成風(fēng)險(xiǎn)的重要因素。健康的生活方式應(yīng)該對(duì)預(yù)防GP的發(fā)展有積極的影響[31]。通過適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，將身體質(zhì)量指數(shù)控制在正常范圍，可能會(huì)減少GP的發(fā)生。在日常生活中，通過戒煙戒酒、積極的根除Hp及合理的使用PPI，可以減少GP的患病率。臨床上對(duì)存在危險(xiǎn)因素的人群建議定期行胃鏡檢查，提高GP的檢出率同時(shí)積極治療，可降低GP進(jìn)一步惡變的風(fēng)險(xiǎn)。

7 性別及年齡

GP發(fā)病的總體分析表明[32]，不同性別GP的檢出率不同，男性和女性GP的檢出率分別為3.15%和5.93%，女性占主導(dǎo)部分，所以對(duì)女性GP患者的檢查及病因需予以重視。大多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為，不同GP樣變顯示出有明顯的年齡相關(guān)性。有學(xué)者將7萬余例GP患者與7萬余例無GP病例進(jìn)行對(duì)照比較發(fā)現(xiàn)，年齡是GP發(fā)生的危險(xiǎn)因素[33]。GP的發(fā)生存在性別與年齡的相關(guān)性，在易感年齡及性別上需要引起高度重視。

8 其他

GP常伴隨其它疾病，如慢性淺表性胃炎、萎縮性胃炎、胃潰瘍、膽汁反流等，各種致病因子均可使胃黏膜損傷引起相應(yīng)的疾病，使內(nèi)環(huán)境發(fā)生改變。增生性息肉與幽門螺桿菌胃炎和萎縮性自身免疫性胃炎等疾病相關(guān)，這些疾病使上皮易于出現(xiàn)慢性炎癥和上皮修復(fù)[34]。膽汁反流入胃可導(dǎo)致胃黏膜的炎性反應(yīng)，大量膽汁可破壞胃內(nèi)的酸性環(huán)境，從而形成GP。還有研究[35]發(fā)現(xiàn)，在月經(jīng)前后的婦女中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)GP的病例，性激素的變化可能與GP的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。

綜上所述，GP的發(fā)生發(fā)展與多種因素相關(guān)聯(lián)，遺傳因素中不同基因有不同的基因表達(dá)形式，但具體基因影響GP的發(fā)生尚未明確，而感染HP可能對(duì)GP的形成有一定的加速作用；PPI可能只有在長期不合理使用情況下可促進(jìn)GP的形成；PG及血清G-17水平的變化可較好的反應(yīng)出胃黏膜病變及惡變情況；不良的生活習(xí)慣無疑是對(duì)GP的形成有一定的促進(jìn)作用；針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)年齡段人群、女性及同時(shí)伴隨其他疾病的患者需定期篩查及復(fù)查，可降低GP的發(fā)生率及惡變率。綜上所述，遺傳因素、感染HP、長時(shí)間服用PPI、PG、血清G-17水平、生活習(xí)慣因素、性別、年齡、伴隨疾病與GP的發(fā)生有一定的相關(guān)性，因此養(yǎng)成良好的生活習(xí)慣、根除HP感染以及合理使用PPI等有助于減少GP的形成。目前，國內(nèi)外對(duì)胃息肉的研究相對(duì)較少，GP發(fā)生的危險(xiǎn)因素尚未完全明確，今后需通過大量的臨床研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步明確GP發(fā)生的危險(xiǎn)因素，對(duì)GP的發(fā)生及惡變有重要的臨床意義。因此，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)GP發(fā)生的危險(xiǎn)因素的重視及關(guān)注，提高對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者的強(qiáng)化意識(shí)，建議行胃鏡檢查，做到早期發(fā)現(xiàn)、早期積極治療對(duì)降低GP的發(fā)病率及惡變率有重要的臨床意義，同時(shí)可以為指導(dǎo)臨床工作提供進(jìn)一步的理論依據(jù)。