德谷胰島素在糖尿病治療中的應(yīng)用進展

李玉玲，唐歡，唐云輝，石瑤，趙甫，陳敏川

北醫(yī)學院附屬醫(yī)院，四川南充 637000

隨著人口老齡化與生活方式的變化，糖尿病已成為一種流行病。國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計顯示，2017年全球糖尿病患者約4.51億，其中約49.7%的患者沒有得到診斷，約500萬人死于糖尿病，預(yù)計到2045年全球糖尿病患者將增加到6.93億[1]。目前，糖尿病患者的血糖控制現(xiàn)狀令人堪憂，我國糖尿病患者血糖控制達標率僅為26.8%[2]。目前，治療糖尿病的方法和藥物雖繁多，但隨著病情進展，胰島素治療成為必須。而接受基礎(chǔ)胰島素治療空腹血糖得以控制的情況下，仍有42.7%左右2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白未達標[3]。當前使用較多的甘精胰島素、地特胰島素等基礎(chǔ)胰島素作用時間不足24 h，即使在同一時間、同一劑量注射下也會出現(xiàn)藥效學及藥動學的不同與波動，注射后出現(xiàn)的峰值可能增加低血糖風險[4]。而新近研發(fā)的基礎(chǔ)胰島素類似物德谷胰島素，通過去除人胰島素B30位蘇氨酸，由一個谷氨酸將一個16碳脂肪二酸鏈接在B鏈29位賴氨酸側(cè)鏈上，皮下注射后形成獨特的多六聚體結(jié)構(gòu)緩慢彌散入血發(fā)揮作用；其長達25 h的半衰期及超過40 h的作用時間使藥代動力學曲線更平穩(wěn)，肝腎功能受損患者的藥代動力學特點與正常人相似。1型糖尿病、2型糖尿病及合并心血管疾病的糖尿病患者在控制血糖、低血糖風險及注射時間的靈活性方面具有優(yōu)勢，在合并腎臟損傷患者中的降糖效果及低血糖風險結(jié)論雖然尚不一致，但在糖尿病合并妊娠時的應(yīng)用及糖尿病患者心血管安全性方面不劣于甘精胰島素?，F(xiàn)就德谷胰島素在糖尿病治療中的應(yīng)用進展情況綜述如下。

1 德谷胰島素的特點

1.1 分子結(jié)構(gòu)及作用機制 德谷胰島素與人胰島素氨基酸序列非常相似，只去掉了人胰島素B30位蘇氨酸，通過一個L-r-谷氨酸連接子在B29位賴氨酸連接一個16碳脂肪二酸側(cè)鏈。制劑中的德谷胰島素在鋅、苯酚及間甲苯酚的作用下可形成穩(wěn)定的雙六聚體形式，皮下注射后在苯酚的快速彌散和脂肪二酸側(cè)鏈的自我聚集作用下形成可溶的多六聚體長鏈，并在注射部位形成胰島素儲庫，減慢其吸收；隨后多六聚體長鏈末端在鋅離子的緩慢彌散作用下逐漸解離出德谷胰島素單體進入血液循環(huán)，入血后B29位的賴氨酸與血漿白蛋白發(fā)生可逆性結(jié)合，而結(jié)合白蛋白的德谷胰島素不僅不能以游離的胰島素分子通過毛細血管壁，還能減少皮下吸收的變異，進一步發(fā)揮了延遲作用；最后，結(jié)合白蛋白的德谷胰島素到達靶器官后，因與胰島素受體的親和力高于與白蛋白的親和力，進而與白蛋白解離并激活胰島素受體，從而發(fā)揮作用[5]。

1.2 藥代動力學 德谷胰島素具有更平穩(wěn)的藥代動力學曲線，其半衰期約25 h，大概是甘精胰島素的2倍，作用時間超過40 h。血藥濃度較甘精胰島素分布更均勻、更穩(wěn)定，在給藥后第1個和第2個12 h期間血藥濃度分布相似，而甘精胰島素在給藥后的第1個12 h血藥濃度較高，分布變異性更大[6]。德谷胰島素在兒童、青少年及老年人中的藥代動力學曲線形狀與成人相似，在給藥后第1個和第2個12 h期間血藥濃度也是均勻分布的[7,8]。每天注射1次德谷胰島素，可以在2～3 d達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度[6]。此外，與甘精胰島素相比，德谷胰島素在多次給藥達到穩(wěn)態(tài)后其個體內(nèi)藥效學變異性更小，降糖療效的日間變異性更小，為甘精胰島素的1/4，發(fā)生低血糖風險更低[9]。Kiss等[10]在腎功能正常、輕度損害、中度損害、重度損害及終末期腎病(ESRD)接受血液透析的30例受試者中評估德谷胰島素的藥代動力學特性，發(fā)現(xiàn)血液透析者藥代動力學特點與正常受試者無顯著差異，提示腎功能受損者使用德谷胰島素時，劑量不需特別調(diào)整。Kupcová等[11]在肝功能正常、輕度損傷、中度損傷和重度損傷的24例受試者中評估了德谷胰島素的藥代動力學特性，發(fā)現(xiàn)肝功能損傷的受試者德谷胰島素的藥代動力學特性與正常人無顯著差異，各組受試者中均未發(fā)現(xiàn)意外的安全問題，但糖尿病合并肝功能損傷者德谷胰島素的用量應(yīng)注意個體化。若德谷胰島素的給藥間隔時間在8～40 h，其有效性和安全性不受影響，糖尿病患者可以根據(jù)個人的需要調(diào)整注射時間，從而提高患者的依從性及滿意度[12]。Zinman等[13]比較了每周3次德谷胰島素與每天1次甘精胰島素治療2型糖尿病的療效及安全性，顯示每周3次德谷胰島素糖化血紅蛋白改善水平與每天1次甘精胰島素相似，但低血糖及夜間低血糖的發(fā)生率高于甘精胰島素，提示每周3次德谷胰島素方案不應(yīng)被推薦為標準方案，可考慮特殊情況下作為替代方案。

2 德谷胰島素在糖尿病治療中的應(yīng)用

2.1 德谷胰島素在1型糖尿病治療中的應(yīng)用 BEGIN BBT1研究[14]將符合納入標準的456例1型糖尿病患者以2∶1的比例隨機分為德谷胰島素和地特胰島素兩組，觀察26周后，發(fā)現(xiàn)兩組空腹血糖分別下降2.60 mmol/L和0.62 mmol/L，糖化血紅蛋白分別降低0.73%和0.65%，兩組總體確認低血糖發(fā)生率相似(45.83次/Pye和45.69次/Pye)，嚴重低血糖發(fā)生率相似(0.31/Pye和0.39次/Pye),而德谷胰島素組的夜間確證低血糖發(fā)生率低于地特胰島素組(4.14次/Pye和5.93次/Pye)，兩組體質(zhì)量都有所增加(1.5 kg和0.4 kg，P<0.05)，不良事件及嚴重不良事件發(fā)生率相似。SWIT CH1研究[15]比較了德谷胰島素和甘精胰島素在有低血糖高危因素的1型糖尿病患者中的療效及安全性，結(jié)果表明德谷胰島素和甘精胰島素血糖改善水平相似，但德谷胰島素的總體癥狀性低血糖、嚴重低血糖、夜間癥狀性低血糖發(fā)生風險均較甘精胰島素降低，同時兩組體質(zhì)量變化、不良事件發(fā)生率相似，最常見的不良事件(發(fā)生率≥5%)為鼻咽炎(15.0%和13.3%)、上呼吸道感染(6.4%和8.5%)和低血糖(3.7%和7.2%)。EU-TREAT研究[16]觀察了1型糖尿病患者從其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為德谷胰島素的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)為德谷胰島素治療6個月后，糖化血紅蛋白下降0.20%，總體低血糖風險、夜間低血糖風險及嚴重低血糖風險分別下降21%、46%、85%，每日胰島素劑量減少11%，并且在12個月時的臨床結(jié)局與6個月時一致。Zhang等[17]薈萃分析共納入4項臨床研究，比較了德谷胰島素與甘精胰島素在1型糖尿病患者中的療效及安全性，結(jié)果顯示德谷胰島素改善糖化血紅蛋白水平略遜于甘精胰島素，但與臨床無關(guān)，空腹血糖改善水平優(yōu)于甘精胰島素，胰島素總劑量顯著降低于甘精胰島素，在維持期確證低血糖及夜間低血糖發(fā)生率均明顯低于甘精胰島素，同時兩組體質(zhì)量變化、不良反應(yīng)及嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。

2.2 德谷胰島素在2型糖尿病治療中的應(yīng)用 Liu等[18]的薈萃分析共納入15項臨床試驗，分析了德谷胰島素與甘精胰島素治療2型糖尿病的療效及安全性，發(fā)現(xiàn)德谷胰島素空腹血糖改善水平明顯優(yōu)于甘精胰島素，低血糖及夜間低血糖發(fā)生風險低于甘精胰島素，二者的體質(zhì)量增加程度、不良事件及嚴重不良事件發(fā)生率相似。Philis-Tsimikas等[19]將符合納入標準的1 609例2型糖尿病患者隨機分為德谷胰島素和甘精胰島素兩組，觀察時間長達88周(包括36周的維持期)以評估兩種胰島素在2型糖尿病患者中的低血糖風險，發(fā)現(xiàn)兩組總體癥狀性低血糖沒有統(tǒng)計學差異，但在維持期德谷胰島素組嚴重低血糖及夜間低血糖發(fā)生率顯著低于甘精胰島素組。母義明等[20]共納入了560例口服降糖藥血糖控制不佳的2型糖尿病患者，以2∶1比例隨機分為德谷胰島素與甘精胰島素兩組，26周后，發(fā)現(xiàn)兩組糖化血紅蛋白分別下降1.3%和1.2%，糖化血紅蛋白達標率分別為56.3%和49.7%，空腹血糖分別降低3.18 mmol/L和3.09 mmol/L，德谷組總體確證低血糖發(fā)生率、夜間確證低血糖發(fā)生率低于甘精組。Ponzani等[21]評估了德谷胰島素對2型糖尿病患者的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者無論開始使用德谷胰島素還是從其他基礎(chǔ)胰島素轉(zhuǎn)為德谷胰島素，糖化血紅蛋白及空腹血糖均有改善，總體低血糖及夜間低血糖發(fā)生率均有降低，同時體質(zhì)量增加不明顯。

2.3 德谷胰島素在合并妊娠的糖尿病治療中的應(yīng)用 Keller等[22]觀察了76名1型糖尿病孕婦使用德谷胰島素和甘精胰島素的療效、安全性及妊娠結(jié)局，發(fā)現(xiàn)德谷胰島素大多數(shù)每天注射1次，甘精胰島素在妊娠晚期多數(shù)需每天注射2次或更多，德谷胰島素組產(chǎn)后住院時間較甘精胰島素組少一天，妊娠晚期兩組糖化血紅蛋白相似(6.3%和6.1%)，妊娠期間嚴重低血糖發(fā)生率相似(14%和12%)，兩組產(chǎn)科或新生兒結(jié)局沒有顯著差異，妊娠期間未觀察到使用德谷胰島素的安全性問題。Bonora等[23]報告了3例1型糖尿病患者在妊娠早期或整個妊娠期間使用德谷胰島素治療后妊娠和胎兒結(jié)局的情況，并對Milluzzo等報告的2例1型糖尿病患者及Formoso等報告的1例2型糖尿病患者在妊娠期間使用德谷胰島素治療后妊娠和胎兒結(jié)局進行分析，發(fā)現(xiàn)這6例嬰兒均未出現(xiàn)先天性新生兒畸形，其中3例嬰兒因呼吸窘迫、膽紅素升高或低血糖需要在新生兒重癥監(jiān)護病房住院治療，但不認為這3例新生兒的情況與德谷胰島素一定相關(guān)。目前，尚無妊娠期糖尿病使用德谷胰島素的相關(guān)研究。因此在妊娠期使用德谷胰島素的安全性及有效性需進一步研究。

2.4 德谷胰島素在合并心腎疾病的糖尿病治療中的應(yīng)用 DEVOTE研究比較了德谷胰島素與甘精胰島素在具有心血管高風險的2型糖尿病患者中的療效及安全性，共納入7 637例(其中6 509例既往有心血管疾病或慢性腎臟疾病)，按1∶1隨機分為德谷胰島素和甘精胰島素兩組，24個月后發(fā)現(xiàn)德谷組空腹血糖低于甘精組，兩組糖化血紅蛋白改善水平相似，嚴重低血糖發(fā)生率分別為4.9%和6.6%，夜間嚴重低血糖發(fā)生率分別為1%和1.9%，兩組主要心血管不良事件(MACE)首次發(fā)生率相似(8.5%和9.3%)，不良反應(yīng)和嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率以及總胰島素劑量相似[24]。研究[25]還發(fā)現(xiàn)，有心血管高危因素的患者，兩組的心衰住院風險沒有差異。目前沒有證據(jù)表明德谷胰島素和甘精胰島素在MACE、全因死亡和嚴重不良事件風險有異質(zhì)性[26]。文獻[27]報道，每日空腹血糖變異性增加一倍，嚴重低血糖、MACE和全因死亡風險分別增加2.7、1.2和1.4倍。嚴重低血糖與全因死亡風險、心力衰竭有關(guān)，經(jīng)歷一次嚴重低血糖后，心衰住院風險較前增加一倍以上[26,28]。糖尿病腎病是終末期腎病最常見的病因之一[29]。外源性胰島素主要通過腎臟代謝來清除，腎功能受損可能會導(dǎo)致胰島素清除減少，從而延長暴露時間，低血糖風險可能會增加[30]。既往有腎臟損傷的糖尿病患者嚴重低血糖風險較高，既往有心血管疾病或慢性腎臟疾病的患者MACE、心血管及全因死亡風險較高，且隨著腎小球濾過率的降低，具有心血管高風險患者的MACE、心血管和全因死亡風險增加， 嚴重低血糖風險也有增加的趨勢[31]。Haluzík等[32]比較了德谷胰島素和甘精胰島素在腎功能受損的2型糖尿病患者中的療效及安全性，將符合納入標準的929例患者以1∶1隨機分為德谷胰島素和甘精胰島素兩組，并按eGRF水平分為腎功能正常[eGFR≥90 mL/(min·1.73 m2)]、輕度損傷[60 mL/(min·1.73 m2)≤eGFR<90 mL/(min·1.73 m2)]、中度或重度損傷[eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)]3個亞組，24周后顯示兩者在腎功能正常及輕度損傷亞組中糖化血紅蛋白及空腹血糖水平無顯著差異，在中重度腎損傷亞組中甘精胰島素優(yōu)于德谷胰島素；觀察低血糖風險發(fā)現(xiàn)，兩者在不同程度腎功能損傷亞組中低血糖及夜間低血糖風險沒有差異，腎功能正常組甘精胰島素低血糖及夜間低血糖風險低于德谷胰島素；德谷胰島素及甘精胰島素兩組低血糖風險均隨著eGFR的下降而增加。

綜上所述，德谷胰島素經(jīng)去除人胰島素B30位蘇氨酸，并在B29位賴氨酸通過一個谷氨酸連接一個16碳脂肪二酸側(cè)鏈增加了疏水性，使其經(jīng)皮下注射后形成穩(wěn)定的多六聚體結(jié)構(gòu)，然后緩慢釋放入血發(fā)揮作用。與既往基礎(chǔ)胰島素相比，德谷胰島素半衰期及作用時間更長，在給藥后24 h各時段血藥濃度分布均勻，藥代動力學曲線更平穩(wěn)，肝腎功能受損患者的藥代動力學特點與正常人相似。在1型糖尿病、2型糖尿病及糖尿病合并心血管疾病的患者中，德谷胰島素與其他基礎(chǔ)胰島素相比能有效降糖、低血糖(包括夜間低血糖)風險更低、體質(zhì)量增加無明顯差異；在合并腎臟損傷患者中的療效及安全性尚不一致，eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的糖尿病患者德谷胰島素的療效不及甘精胰島素；在糖尿病合并妊娠患者中的降糖效果和安全性以及糖尿病患者的心血管風險與甘精胰島素無顯著差異；靈活的注射時間提高了患者的依從性及滿意度。這為基礎(chǔ)胰島素的使用提供一個更好的選擇。但在妊娠期糖尿病、肝腎功能受損患者中的療效和安全性以及致畸致癌性等方面需更多的數(shù)據(jù)進一步了解。