29例以急性腦干癥狀起病的視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病患者臨床資料分析

陳小玲,李育英,張岐平,梁炳松,李健,陳英道

廣西梧州市工人醫(yī)院(廣西醫(yī)科大學(xué)第七附屬醫(yī)院),廣西梧州543000

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)是一組包括視神經(jīng)脊髓炎、復(fù)發(fā)性或雙眼視神經(jīng)炎、亞洲視神經(jīng)脊髓型多發(fā)性硬化等的疾病譜，本質(zhì)是自身免疫性中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘疾病[1,2]，水通道蛋白4(AQP4)是其血清特異性標(biāo)志物。2015年新修訂的NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]明確提出將視神經(jīng)炎、急性脊髓炎、最后區(qū)綜合征、腦干綜合征、急性以及大腦綜合征伴NMOSD典型的大腦病灶和發(fā)作性嗜睡或急性間腦癥狀伴MRI顯示的NMOSD典型的間腦病灶列為NMOSD的6大核心癥狀。

臨床中，NMOSD患者最常見癥狀為視神經(jīng)炎及急性脊髓炎，最后區(qū)綜合征和腦干綜合征等相對(duì)少見。部分NMOSD患者首次發(fā)作僅以惡心、嘔吐、頑固性呃逆等急性腦干癥狀為首發(fā)表現(xiàn)，早期缺乏視神經(jīng)炎或脊髓炎癥狀，容易誤診[4～7]，對(duì)早期診斷造成了困難，且這些患者的預(yù)后及疾病復(fù)發(fā)情況欠佳。因此早期識(shí)別急性腦干癥狀起病的NMOSD有利于患者的早期診治，降低致殘率，提高生活質(zhì)量。目前對(duì)于以急性腦干癥狀起病的NMOSD的臨床特點(diǎn)及預(yù)后情況相關(guān)報(bào)道少見,本研究總結(jié)了以急性腦干癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的29例NMOSD患者的臨床特點(diǎn),并分析了其預(yù)后,以提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 資料分析

梧州市工人醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2014年1月～2019年10月住院的NMOSD患者211例，其中以急性腦干癥狀起病的29例，均符合2015年版NMOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。29例患者中男1例、女28例。發(fā)病年齡16～67(33.43±7.32)歲。其中22例患者以頑固性呃逆、惡心、嘔吐為主要癥狀，5例患者以飲水嗆咳、吞咽困難為主要癥狀，2例以頭暈、復(fù)視及共濟(jì)失調(diào)為主要癥狀。29例患者中2例伴有面部瘙癢，1例伴有頭痛。16例首診于消化內(nèi)科，13例首診于神經(jīng)內(nèi)科。其中17例患者發(fā)病初期就診期間存在誤診或延誤診療，占比58.6%。

血清學(xué)檢查：29例患者的血生化、血常規(guī)、血凝等指標(biāo)未見明顯異常。免疫學(xué)指標(biāo)中，2例出現(xiàn)抗核抗體及抗SSA抗體陽(yáng)性，1例出現(xiàn)抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽(yáng)性。29例患者中，AQP4抗體陽(yáng)性者26例，占比89.7%。腦脊液檢查：26例患者曾于院內(nèi)行腰椎穿刺術(shù)取腦脊液檢查：腦脊液均無(wú)色透明，壓力均在正常范圍，白細(xì)胞數(shù)輕度增加[1～46(25．2±21．3)個(gè)/mm3]，以淋巴細(xì)胞為主，總蛋白正常或輕度升高[85～833(392．0±122．2)mg/L]，行腦脊液寡克隆帶檢查26例均為陰性(外送醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè))。MRI檢查：病灶位于延髓及橋腦背側(cè)、最后區(qū)和中腦導(dǎo)水管周圍。提示長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR、DWI上顯示稍高信號(hào)，病灶未見明顯強(qiáng)化,其中8例病變下延至頸髓?；颊咴谠\斷明確后，予以大劑量甲潑尼龍沖擊治療，待病情穩(wěn)定后，予以激素或免疫抑制劑治療以預(yù)防復(fù)發(fā)。

預(yù)后和復(fù)發(fā)情況：以腦干起病的29例NMOSD患者中擴(kuò)展殘疾狀態(tài)量表(EDSS)評(píng)分高分組(5.0)和低分組(4.5)分別為21、8例；以非腦干起病的182例患者中，EDSS評(píng)分高分組和EDSS評(píng)分低分組分別為80、102例。兩組比較，χ2=5.855，P=0.004<0.05。

5年內(nèi),29例以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者中共有23例復(fù)發(fā)，其中10例為患者自行停用激素及免疫抑制劑誘發(fā)，6例為上呼吸道感染誘發(fā)，3例為過度勞累誘發(fā)，4例無(wú)明顯誘因。其他以非腦干癥狀起病的182例NMOSD患者中共有101例復(fù)發(fā)。以腦干癥狀起病的NMOSD患者復(fù)發(fā)率高于其他NMOSD患者，兩組比較，χ2=8.118，P=0.016<0.05。

2 討論

NMOSD常起病于青壯年，以女性發(fā)病為主，在我國(guó)常見，主要臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎和長(zhǎng)節(jié)段橫貫性脊髓炎。由于NMOSD顱內(nèi)損害的表現(xiàn)形式多種多樣，早期與多發(fā)性硬化(MS)或其他疾病難以鑒別，或者由于對(duì)NMOSD顱內(nèi)損害認(rèn)識(shí)不夠深入，有一部分NMODS患者因存在顱內(nèi)病灶而被誤診為MS，但NMOSD常較MS嚴(yán)重，易致殘，易復(fù)發(fā)，因此，早期診斷、早期治療具有重要的臨床意義?，F(xiàn)在關(guān)于NMOSD顱內(nèi)損害的報(bào)道較多[8]，但關(guān)于腦干損害的研究相對(duì)較少，以急性腦干癥狀起病的NMOSD的研究更少。本研究回顧分析了以急性腦干癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的NMOSD的臨床特點(diǎn)及預(yù)后，希望對(duì)早期診斷和治療提供幫助。

急性腦干癥狀在NMOSD中并不少見，17.05%～30.61%的患者甚至可以作為首發(fā)癥狀，而且可以獨(dú)立存在[9]，需引起臨床醫(yī)師的重視。中青年女性首次出現(xiàn)頑固性呃逆、惡心、嘔吐等癥狀時(shí)，臨床上一般選擇消化科或急診科首診，容易誤診為胃食管反流等疾病而延誤治療[10]。據(jù)Kremer等[11]報(bào)道的一項(xiàng)國(guó)際多中心研究顯示，在258例NMOSD患者中，有81例(31.4%)患者出現(xiàn)腦干癥狀，其中以嘔吐(33.1%)、呃逆(22.3%)、眼動(dòng)障礙(19.8%)及瘙癢(12.4%)為最常見癥狀。Apiwattanakul等[12]報(bào)道12例以頑固性嘔吐為首發(fā)癥狀的NMOSD患者，發(fā)作持續(xù)2 d～80周，中位時(shí)間4周，繼之平均3個(gè)月左右，有11例出現(xiàn)視神經(jīng)炎或脊髓炎癥狀。本研究發(fā)現(xiàn)，已確診的29例NMOSD患者以急性腦干癥狀起病后經(jīng)MRI證實(shí)腦干部位受累，腦干癥狀主要表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐、飲水嗆咳、吞咽困難、頭暈、復(fù)視、共濟(jì)失調(diào)、面部瘙癢等，其中22例表現(xiàn)為頑固性呃逆、惡心、嘔吐，占總?cè)藬?shù)的75.9%。臨床上，習(xí)慣將頑固性呃逆或惡心、嘔吐稱為最后區(qū)綜合征。最后區(qū)位于第四腦室底部，從脊髓中央管上升，和腦干背側(cè)的迷走神經(jīng)復(fù)合體相連，其通過連續(xù)的單層柱狀細(xì)胞與孤束核分界，孤束核接受最后區(qū)神經(jīng)元的信息傳遞，參加協(xié)調(diào)嘔吐的發(fā)生[13,14]。2015年的Wingerchuk診斷標(biāo)準(zhǔn)認(rèn)為，由于最后區(qū)血腦屏障相對(duì)疏松，并且其星形膠質(zhì)細(xì)胞含有豐富的AQP4，容易被AQP4免疫球蛋白G攻擊，在部分NMOSD患者中，相對(duì)于視神經(jīng)和脊髓，最后區(qū)可能更加容易受到攻擊[15]。因此，對(duì)于以急性腦干癥狀起病的中青年女性，應(yīng)該警惕NMOSD的可能，盡早明確診斷并早期規(guī)范治療。

AQP4抗體是NMOSD與MS鑒別的特異性血清學(xué)標(biāo)志。Sato等[16]認(rèn)為星形細(xì)胞足突、缺乏血腦屏障的下丘腦及腦室周圍結(jié)構(gòu)高度表達(dá)AQP4。目前認(rèn)為AQP4抗體通過與AQP4結(jié)合介導(dǎo)免疫損傷、干擾離子通道的功能、阻礙神經(jīng)遞質(zhì)的攝取及釋放、破壞血腦屏障等損傷機(jī)制損害星形膠質(zhì)細(xì)胞[17]，最終導(dǎo)致神經(jīng)元壞死、軸突變性。有研究發(fā)現(xiàn)，在血清AQP4抗體陽(yáng)性的NMOSD患者中，可累及患者的大腦、下丘腦或腦干。這些部位或者先于視神經(jīng)及脊髓發(fā)生，或者孤立發(fā)作而不涉及視神經(jīng)及脊髓；另外,部分患者僅表現(xiàn)為視神經(jīng)炎或者脊髓炎，同時(shí)頭顱MRI可見NMOSD特征性顱內(nèi)病灶，但血清AQP4抗體呈陰性[15]。因此，有些僅有顱內(nèi)癥狀而無(wú)視神經(jīng)炎或脊髓炎的患者也可以診斷為NMOSD，另外部分NMOSD患者的AQP4抗體可以是陰性的。在本研究中，以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者有26例AQP4抗體呈陽(yáng)性，證明AQP4抗體在以急性腦干癥狀起病的NMOSD發(fā)病過程中具有重要作用，可作為特異性血清學(xué)標(biāo)志，使以腦干癥狀起病的NMOSD患者在首次發(fā)作時(shí)能及時(shí)明確診斷。

然而血清AQP4抗體陰性的NMOSD通常與MS難以鑒別[18]，MRI檢查是明確NMOSD診斷的另一個(gè)重要手段[19，20]。NMOSD常見的腦干病灶位于延髓及橋腦背側(cè)、最后區(qū)和中腦導(dǎo)水管周圍，頭顱MRI檢查一般能發(fā)現(xiàn)相應(yīng)病灶。由于本組NMOSD患者均以急性腦干癥狀起病，早期缺乏視神經(jīng)炎及脊髓炎的臨床癥狀，在急性發(fā)作期通過MRI檢查，發(fā)現(xiàn)其病灶通常位于延髓及橋腦背側(cè)、最后區(qū)和中腦導(dǎo)水管周圍，顯示長(zhǎng)T1、長(zhǎng)T2信號(hào)，F(xiàn)LAIR、DWI上顯示稍高信號(hào)，病灶未見明顯強(qiáng)化，部分病變向下延伸至脊髓。但是孤立出現(xiàn)的腦干病灶，急性期MRI表現(xiàn)可與腦梗死相似，容易誤診，兩者鑒別診斷需結(jié)合臨床特點(diǎn)、腦脊液及血清AQP4抗體檢查，并且注意隨訪。

腦干是連接大腦、小腦及脊髓的中間樞紐，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的核心功能區(qū)，是生命活動(dòng)中樞和多種神經(jīng)反射中樞集中的區(qū)域，上、下行神經(jīng)傳導(dǎo)束及神經(jīng)核團(tuán)密集，解剖結(jié)構(gòu)復(fù)雜。本研究通過EDSS評(píng)分評(píng)估疾病的預(yù)后，并且對(duì)NMOSD的復(fù)發(fā)情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者的預(yù)后相對(duì)較差，并且更加容易復(fù)發(fā)。這可能與腦干部位解剖結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性及其功能有關(guān)。

綜上所述，以急性腦干癥狀起病的NMOSD患者常見的癥狀是頑固性呃逆、惡心、嘔吐，病灶通常位于延髓背側(cè)、最后區(qū)和中腦導(dǎo)水管周圍;腦脊液檢查寡克隆帶陰性、血清AQP4抗體陽(yáng)性,頭顱MRI檢查發(fā)現(xiàn)其病灶通常位于延髓及橋腦背側(cè)、最后區(qū)和中腦導(dǎo)水管周圍;患者預(yù)后相對(duì)較差，且易復(fù)發(fā)。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)此類疾病的認(rèn)識(shí)，爭(zhēng)取早診斷、早治療，并且在緩解期要做好預(yù)防疾病復(fù)發(fā)，如堅(jiān)持使用激素及免疫抑制劑等，降低致殘率和復(fù)發(fā)率。由于本研究是回顧性研究，樣本例數(shù)相對(duì)較少，下一步尚有待于多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間的研究加以驗(yàn)證，以加深對(duì)以急性腦干癥狀起病的NMOSD的認(rèn)識(shí)。