腎交感神經(jīng)消融術(shù)中采用的消融器械及其應(yīng)用研究進(jìn)展

余江, 張潤峰

1 西南醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川瀘州 646000；2西南醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院;3綿陽市第三人民醫(yī)院

全世界高血壓患者已超過10億人，預(yù)計2025年將增加到15億[1]。長期高血壓可導(dǎo)致心、腎、腦等靶器官損害且預(yù)后極差。相關(guān)研究[2]發(fā)現(xiàn)，適度降低血壓可明顯降低心血管事件發(fā)生率。近十年來，隨著電生理及導(dǎo)管技術(shù)的發(fā)展，腎交感神經(jīng)消融術(shù)(RDN)成為一種新的治療難治性高血壓的方法,目前處于臨床試驗期。多項研究[3～6]證明，RDN可以顯著降低難治性高血壓患者的血壓。隨著RDN臨床療效試驗的深入探索，消融器械設(shè)計技術(shù)不斷改進(jìn)，研發(fā)了許多更加安全有效的新型消融器械系統(tǒng)。其中以Symplicity Spyral系統(tǒng)、EnligHTN系統(tǒng)、Iberis系統(tǒng)、Vessix V2 系統(tǒng)、超聲消融導(dǎo)管系統(tǒng)、Peregrine無水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)研究為多。目前尚不清楚哪種消融設(shè)備最適用于RDN，本研究主要綜述了RDN中所用的各種消融器械特點及臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展，為RDN臨床試驗消融器械的選擇提供參考。

1 射頻消融器械

射頻消融器械直接接觸腎動脈內(nèi)膜施加射頻能量逐點熱消融外膜交感神經(jīng)，實現(xiàn)有效的血壓降低。射頻消融能量來源于溫度損傷，僅能達(dá)到3～4 mm的損傷深度，存在交感神經(jīng)消融不徹底的可能。該類消融器械研究時間最長，相關(guān)消融器械最多，臨床研究中應(yīng)用最普遍，總體趨勢是從單極線性向多極螺旋形或球囊環(huán)形方向發(fā)展，消融的效率和有效性大大提升。根據(jù)消融電極形狀分為射頻導(dǎo)管消融器械和射頻球囊消融器械。

1.1 射頻導(dǎo)管消融器械 目前,常見射頻導(dǎo)管消融器械主要有SymplicityTM系統(tǒng)、Symplicity Spyral系統(tǒng)、EnligHTN系統(tǒng)、FlashPiontTm系統(tǒng)、Iberis系統(tǒng)。

SymplicityTM系統(tǒng)是最早使用的可控射頻導(dǎo)管消融器械，其可操作性和手術(shù)安全性已得到臨床驗證。該消融器械由6F單極導(dǎo)管、電力電纜和射頻發(fā)生器構(gòu)成，已運用于Symplicity系列臨床試驗。由于其單極導(dǎo)管設(shè)計，每次僅能對一個部位消融，因此導(dǎo)致手術(shù)的耗時和接觸射線時間長。對于腎動脈彎曲部位，SymplicityTM系統(tǒng)頭端貼壁較難，難以實現(xiàn)腎動脈壁全方位螺旋形消融。SymplicityTM系統(tǒng)射頻能量功率低，穿透深度受限，難以實現(xiàn)深部交感神經(jīng)的消融。相關(guān)研究人員推測SymplicityTM系統(tǒng)上述不足之處正是Symplicity-3試驗陰性結(jié)果的重要原因之一[3]，因此目前臨床上已被Symplicity Spyral多極射頻導(dǎo)管器械所取代。Symplicity Spyral系統(tǒng)是美敦力公司為減少手術(shù)時間，在SymplicityTM系統(tǒng)基礎(chǔ)上開發(fā)的具有4個電極的第二代射頻消融導(dǎo)管系統(tǒng)，螺旋方式提供射頻能量，是目前已被證明有效的RDN消融器械，已用于Spyral HTN-OFF MED試驗和Spyral HTN-ON MED試驗。其獨特的4極導(dǎo)管設(shè)計可以在4個象限同時進(jìn)行消融，每次消融脈沖持續(xù)60 s，可以達(dá)到70～80個點的消融，并且柔軟導(dǎo)管可進(jìn)行分支消融，保證了消融靶點全方位進(jìn)行，克服了單極消融導(dǎo)管貼壁旋轉(zhuǎn)困難、受呼吸影響大、四象限消融不充分等缺點。Spyral HTN-OFF MED研究結(jié)果顯示，術(shù)后3個月,與假手術(shù)組相比，RDN組的24 h動態(tài)收縮壓和舒張壓分別下降5 mmHg和4.4 mmHg，診室收縮壓和舒張壓下降7.7 mmHg和4.9 mmHg[4]。Spyral HTN-ON MED研究結(jié)果顯示，術(shù)后6個月，與假手術(shù)組相比，RDN組的24 h動態(tài)血壓收縮壓和舒張壓分別下降7.4 mmHg和4.1 mmHg，平均診室收縮壓和舒張壓分別下降6.8 mmHg和3.5 mmHg[5]。未見報道顯示，Symplicity Spyral導(dǎo)管的任何相關(guān)不良事件，充分證明了Symplicity Spyral導(dǎo)管有效性及安全性。

EnligHTN系統(tǒng)為美國St.Jude醫(yī)療公司設(shè)計的具有4個獨特籃網(wǎng)狀電極的8F多電極消融導(dǎo)管器械，具有多個消融位點，可較好地提供熱消融和阻斷交感神經(jīng)纖維，因此可快速、有效、精準(zhǔn)進(jìn)行導(dǎo)管操作，同時減少透視時間和造影劑的用量[7]。目前已更新至第二代，相比第一代，其有效性及消融速度明顯提升[8]。EnligHTN Ⅲ研究顯示，術(shù)后1、3、6、12、18個月隨訪，平均診室血壓分別從基線下降9/7 mmHg、26/9 mmHg、25/7 mmHg、23/7 mmHg、27/9 mmHg，沒有發(fā)生嚴(yán)重的設(shè)備或手術(shù)過程相關(guān)的影響腎動脈或腎功能的不良事件，表明第二代Enlig HTN系統(tǒng)可實現(xiàn)安全有效的腎交感神經(jīng)消融[9]。目前研究[10]認(rèn)為，該消融器械有效性與Symplicity Spyral系統(tǒng)相似。

FlashPiontTm系統(tǒng)為國產(chǎn)的含有4對電極的多極消融導(dǎo)管器械，頭端呈螺旋形設(shè)計，具有形狀記憶恢復(fù)功能；鞘管輸送時，頭端可拉直以利于輸送，去除外力后可恢復(fù)至螺旋形，并有一定張力，使其在腎動脈彎曲處可更好地與血管壁貼壁消融能量，且可減少內(nèi)膜損傷。其頭端采用多微孔設(shè)計，有利于冷鹽水灌注，使局部消融點有效降溫，在保持消融功率同時，提高消融灶深度和面積，達(dá)到充分消融效果;多個電極在空間上交叉排布，使其在腎動脈內(nèi)能較大面積覆蓋動脈內(nèi)壁，盡可能消融交感神經(jīng)。此外，該消融器械采用一鍵操作設(shè)計，消融前可將每一電極設(shè)置好所需消融參數(shù)，定位完畢后按消融鍵即可使每個電極按參數(shù)依次放電，無需調(diào)整電極具體位置，大大減少了手術(shù)時間又降低射線暴露時間。2016年，犬動物試驗術(shù)后組織病理學(xué)檢查結(jié)果顯示，運用FlashPiontTm射頻消融器械消融，腎交感神經(jīng)可得到有效損毀，造影未見腎動脈管腔明顯狹窄、血栓形成及夾層等并發(fā)癥，可以實現(xiàn)安全、有效地消融犬腎交感神經(jīng)[11]。

Iberis系統(tǒng)為我國自主研發(fā)的消融器械，術(shù)者通過單個電極向腎動脈壁提供低水平的射頻能量以去除腎交感神經(jīng)，采用橈動脈插入導(dǎo)管，可明顯減少血管并發(fā)癥。工作時，將Iberis系統(tǒng)置入靶動脈，在適當(dāng)?shù)臏囟认律漕l消融120 s。當(dāng)溫度超過85 ℃時，發(fā)生器會自動停止提供射頻能量。治療結(jié)束后，導(dǎo)管被重新定位以確定下一次治療目標(biāo)，前期動物實驗已驗證了該系統(tǒng)的安全性和有效性。最新臨床試驗[12]結(jié)果顯示，采用Iberis系統(tǒng)消融16例患者獲得了24 h收縮壓和舒張壓的持續(xù)降低，因插管引起腎動脈梗阻性夾層而需植入常規(guī)支架的患者1例，相關(guān)研究人員認(rèn)為其可作為其他消融器械的一種替代解決方案。

1.2 射頻球囊消融器械 OneShot系統(tǒng)為科維迪恩公司生產(chǎn)的冷鹽水灌注球囊螺旋導(dǎo)管器械，灌注、冷卻射頻消融的鄰近區(qū)域，可以防止電極與組織黏連，減輕非靶目標(biāo)動脈組織損傷。RHAS試驗結(jié)果顯示，使用OneShot系統(tǒng)進(jìn)行RDN術(shù)后1、3、6、12個月血壓明顯降低[13]。2015年，Verheye等[14]RAPID試驗，招募了50例診室收縮壓在160 mmHg以上且服用3種抗高血壓藥物(包含利尿劑)的高血壓患者，評估了使用OneShot系統(tǒng)進(jìn)行RDN術(shù)后6個月診室收縮壓變化、急性和慢性安全事件。隨訪結(jié)果顯示，與基線相比，術(shù)后6個月平均診室血壓下降20/8 mmHg，24 h平均動態(tài)血壓下降11/6 mmHg，12個月時平均診室血壓下降22/8 mmHg，沒有發(fā)生腹股溝血管通路并發(fā)癥或腎動脈損傷等與設(shè)備相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，進(jìn)一步驗證了OneShot射頻消融球囊系統(tǒng)的安全性及有效性。

Vessix V2系統(tǒng)為Vessix公司將球囊技術(shù)和雙極射頻電極技術(shù)結(jié)合起來生產(chǎn)的新型球囊導(dǎo)管系統(tǒng)。每個消融電極都有溫度傳感器，可精確控制溫度，球囊充氣時能阻斷血管內(nèi)的血流，直接接觸血管壁時發(fā)出射頻能量，避免能量因通過血流過程而損耗。Vessix V2系統(tǒng)可極大地減少手術(shù)時間，減輕患者痛苦，縮短射線暴露時間。2015年，REDUCE-HTN研究中，對146例患者進(jìn)行6個月隨訪，發(fā)現(xiàn)其平均診室血壓降低24.7/10.3 mmHg，動態(tài)血壓降低8.4/5.9 mmHg，觀察到腎動脈狹窄4例，其中需要血管成形術(shù)和置入支架1例，平均腎小球濾過率保持穩(wěn)定，初步表明使用Vessix系統(tǒng)進(jìn)行RDN可安全有效地降低患者血壓[15]。2017年，REDUCE-HTN的2年隨訪結(jié)果顯示，12個月和24個月時，診室收縮壓(159.0/89.7 mmHg)和舒張壓(154.2/88.8 mmHg)均顯著低于基線水平(182.4/100.2 mmHg)，術(shù)后6～24個月，共有可能與RDN或器械有關(guān)的嚴(yán)重不良事件8例[16]。提示使用Vessix V2系統(tǒng)行RDN可安全有效地降低血壓水平。

2 超聲消融器械

超聲消融器械是一種在不接觸腎動脈內(nèi)膜情況下，通過發(fā)放高頻率的超聲波能量實現(xiàn)動脈外膜交感神經(jīng)環(huán)狀消融的器械。超聲波的穿透深度約6 mm，可以輕易穿過血流和軟組織，很少被腎動脈內(nèi)血流所吸收，同時借助血流達(dá)到自身冷卻作用減少能量損失，更深入滲透到動脈外膜的腎交感神經(jīng)，即使定位主腎動脈，消融交感神經(jīng)范圍也足夠，具有血管內(nèi)遠(yuǎn)距離傳送能量、交感神經(jīng)消融充分、保護(hù)腎動脈內(nèi)膜等特點。目前該類型器械主要包括PARADISE 系統(tǒng)、TIVUS系統(tǒng)、Kona系統(tǒng)。

PARADISE 系統(tǒng)是美國ReCor Medical公司研發(fā)的血管內(nèi)超聲消融器械，通過6F消融導(dǎo)管探頭在不與血管壁直接接觸下進(jìn)行環(huán)狀消融，產(chǎn)生的消融能量環(huán)能夠阻斷交感神經(jīng)傳導(dǎo)，同時水循環(huán)球囊保護(hù)動脈管壁。目前已更新至第二代，與第一代相比，克服了導(dǎo)管頂端的鹽水冷卻不足導(dǎo)致腎動脈損傷問題，明顯縮短了治療時間，進(jìn)一步保護(hù)了血管內(nèi)膜。 RADIANCE-HTN SOLO研究[6]6個月的隨訪結(jié)果顯示，超聲介導(dǎo)的RDN較假手術(shù)可更顯著降低診室收縮壓，未報道相關(guān)不良事件。2019年，Daemen等[17]進(jìn)行的ACHIEVE研究也評估了PARADISE系統(tǒng)的安全性及有效性，納入96例患者，結(jié)果顯示，術(shù)后12個月，平均24 h動態(tài)血壓下降7.5/3.8 mmHg，無手術(shù)及器械相關(guān)的死亡事件。目前研究已證明，使用血管內(nèi)超聲消融器械PARADISE 系統(tǒng)行RDN安全有效。

TIVUS系統(tǒng)為以色列CardioSonic公司生產(chǎn)的血管內(nèi)超聲系統(tǒng)，具有超聲換能器，能自動調(diào)節(jié)消融能量，與PARADISE 系統(tǒng)類似，不接觸內(nèi)膜的情況下消融分布在血管外膜的交感神經(jīng)，能達(dá)到充分消融神經(jīng)且最小損傷周圍組織的作用，適用于有較短主干或分叉較早的腎動脈，也適用于植入支架后的腎動脈。TIVUS Ⅰ和Ⅱ臨床研究評估了使用該消融器械治療難治性性高血壓的安全性和有效性[18]。最新研究[19]表明，采用TIVUS系統(tǒng)的RDN，術(shù)后血壓顯著降低，具有良好的安全性。

Kona系統(tǒng)為美國 Kona Medical公司生產(chǎn)的體外超聲消融器械，無創(chuàng)性治療是其最大亮點。術(shù)者借助多普勒超聲圖像，在體外聚焦超聲對腎交感神經(jīng)進(jìn)行消融。通過使用相控陣超聲換能器，在保證聚焦治療能量深度的同時，術(shù)者能夠邊定位邊治療。最初的臨床試驗顯示了該器械的安全性和有效性，有望成為替代RDN侵入性技術(shù)的新型、有效、無創(chuàng)的治療器械，然而目前最新研究[20，21]報道結(jié)果并不支持以上試驗結(jié)果。

3 冷凍消融器械

冷凍消融器械通過在消融靶點部位釋放制冷劑，利于氣化時帶走大量熱量使消融區(qū)域的溫度快速降低，導(dǎo)致組織深度冷凍，使局部神經(jīng)組織壞死，實現(xiàn)交感神經(jīng)傳導(dǎo)阻斷作用，具有操作簡單、消融更徹底、內(nèi)皮損傷小等特點。目前主要代表器械有Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)和Freezor Xtra 7Fr 冷凍消融導(dǎo)管系統(tǒng)。

Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)是我國康灃生物公司自主研發(fā)的、具有獨立知識產(chǎn)權(quán)、全球首個專門用于腎動脈深低溫冷凍消融的導(dǎo)管系統(tǒng)。該冷凍消融器械用液氮進(jìn)行傳導(dǎo)，最低溫在體內(nèi)控制在-60 ℃以下，與超聲消融類似，采用360度環(huán)面消融，消融更加徹底，同時通過冷凍消融的血管內(nèi)膜膠原組織完整保留，內(nèi)皮損傷小，血栓風(fēng)險低，血管狹窄等并發(fā)癥少。2015年11月，葛均波院士團(tuán)隊實施了世界首例深低溫冷凍消融去腎動脈交感神經(jīng)術(shù)，利用CryoFocus冷凍消融導(dǎo)管分別于左右腎動脈主支中段行冷凍消融3 min，血壓從術(shù)前170/90 mmHg降至術(shù)終130/70 mmHg，術(shù)后雙側(cè)腎動脈造影，血流通暢，無狹窄，未見血管夾層，初步顯示了使用CryoFocus系統(tǒng)行RDN術(shù)的可行性及安全性。目前我國正在進(jìn)行基于Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)的臨床隨機(jī)對照試驗，預(yù)計于2022年4月公布結(jié)果，可進(jìn)一步評估冷凍消融系統(tǒng)有效性及安全性(中國臨床注冊編號ChiCTR：1800017707)[22]，如能證明其有效性優(yōu)于傳統(tǒng)的射頻消融器械，將可能一舉成為新一代RDN消融器械的主力產(chǎn)品。

Freezor Xtra 7Fr冷凍消融導(dǎo)管系統(tǒng)由一根導(dǎo)管和雙線圈高效性制冷元件的球囊構(gòu)成。工作時，該消融器械在消融靶點部位釋放制冷劑，利用其蒸發(fā)吸熱作用，使消融部位溫度降低以達(dá)到消融目的，顯著縮短了消融時間，減少對腎臟的損害。2014年，Prochnau等[23]進(jìn)行的相關(guān)研究中，3、6、12個月隨訪結(jié)果表明使用Freezor Xtra 7Fr冷凍消融導(dǎo)管系統(tǒng)行RDN術(shù)能夠顯著降低難治性高血壓患者(經(jīng)射頻消融術(shù)無效)的血壓，且期間未發(fā)生并發(fā)癥，腎功能穩(wěn)定，認(rèn)為基于冷凍能量的RDN可作為對射頻消融術(shù)無反應(yīng)者有效的二線治療選擇。

4 化學(xué)消融器械

化學(xué)消融系統(tǒng)原理是通過應(yīng)用微導(dǎo)管向腎動脈外膜間隙交感神經(jīng)分布部位注射神經(jīng)毒素物質(zhì)，如無水酒精、肉毒毒素、長春新堿，使神經(jīng)壞死，起到交感神經(jīng)阻斷的作用。其器械分類主要有：Peregrine無水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)、Bullfrog系統(tǒng)神經(jīng)毒素類消融系統(tǒng)、CT或MRI引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺腎血管外藥物消融。

Peregrine 無水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)通過3個細(xì)針向腎動脈外膜注射無水乙醇實現(xiàn)腎交感神經(jīng)消融。Fischell等[24]研究發(fā)現(xiàn)，使用低劑量的乙醇直接注入外膜間隙介導(dǎo)的RDN治療高血壓后6個月，受試者平均降壓藥數(shù)量從3.4種(基線)降低到2.0種，平均診室收縮壓下降24 mmHg，無器械相關(guān)死亡事件，血管造影沒有觀察到腎動脈狹窄、動脈瘤或其他腎動脈異常，初步證實了此療法的安全性及有效性，提出其可能作為基于導(dǎo)管RDN的替代器械手段。2017年，動物實驗研究[25]發(fā)現(xiàn)，在平均消融總面積上，乙醇組顯著大于單電極射頻消融組，表明化學(xué)神經(jīng)消融可能比單電極射頻消融更有效。Bullfrog系統(tǒng)神經(jīng)毒素類消融系統(tǒng)、CT或MRI引導(dǎo)下的經(jīng)皮穿刺腎血管外藥物消融、微波消融系統(tǒng)目前尚無最新相關(guān)報道。

綜上所述,射頻消融器械直接接觸腎動脈內(nèi)膜施加射頻能量破壞外膜神經(jīng)功能，逐點消融，消融切面不完全，主要代表器械為Symplicity Spyral系統(tǒng)，是SymplicityTM系統(tǒng)基礎(chǔ)上的改進(jìn)器械。超聲消融器械通過發(fā)放高頻率聲波能量在不接觸腎動脈內(nèi)膜情況下對外膜交感神經(jīng)進(jìn)行環(huán)狀消融，主要代表器械為PARADISE 系統(tǒng)。冷凍消融器械新穎性較高，通過釋放制冷劑，利用其氣化吸熱，使局部區(qū)域的溫度快速降低，破壞細(xì)胞，阻斷交感神經(jīng)，主要代表器械為國產(chǎn)的Cryofocus冷凍消融系統(tǒng)?；瘜W(xué)消融器械有效性研究相對較少，以Peregrine 無水酒精化學(xué)消融系統(tǒng)為主要代表器械。當(dāng)前RDN的消融器械種類繁多，并非所有器械能發(fā)揮腎動脈交感神經(jīng)消融作用從而達(dá)到降壓作用，目前經(jīng)研究證實有效的消融器械包括Symplicity Spyral系統(tǒng)和PARADISE 系統(tǒng)，尚不清楚哪種消融器械最適合用于RDN。最近，RADIOSOUND-HTN研究比較了射頻消融器械和血管內(nèi)超聲器械實施RDN治療高血壓的臨床療效，結(jié)果提示使用超聲消融器械行RDN可能比射頻消融器械更能有效地降低頑固性高血壓患者的血壓，但該試驗缺乏假手術(shù)組以及客觀的藥物依從性研究，需要更多的臨床試驗來進(jìn)一步驗證上述結(jié)論[26]。近年來RDN新器械仍在不斷研發(fā)，未來有望能更可靠地消融腎交感神經(jīng)。