新型冠狀病毒肺炎并發(fā)腸道微生態(tài)紊亂的可能機(jī)制研究

秦甜甜，康生朝，張久聰，劉 鑫，于曉輝

中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院消化內(nèi)科，甘肅 蘭州 730050

由冠狀病毒引發(fā)的肺部感染性疾病是嚴(yán)重影響人類健康的重大衛(wèi)生公共事件。2020年1月7日，我國科學(xué)家首次在武漢患者的呼吸道標(biāo)本中分離出致病冠狀病毒，并完成基因組全長測序[1]。2月11日，國際病毒分類委員會(huì)和世界衛(wèi)生組織分別將該病毒及其引發(fā)的疾病命名為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2)和新型冠狀病毒肺炎(新冠肺炎)(corona virus disease 2019, COVID-19)[2-3]。

COVID-19的危害極大，具有傳播迅速、致病性強(qiáng)、預(yù)后不良等特點(diǎn)。其臨床表現(xiàn)以發(fā)熱、乏力、干咳為主，少數(shù)患者伴有鼻塞、流涕、咽痛等癥狀，重癥患者多在發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難或低氧血癥，嚴(yán)重者快速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正的代謝性酸中毒和出凝血功能障礙，這是導(dǎo)致病情惡化死亡的重要原因[4]。臨床還發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等癥狀，隨之出現(xiàn)不同程度的水電解質(zhì)紊亂，加重原發(fā)疾病的程度。但目前為止，尚無文獻(xiàn)報(bào)道其確切的發(fā)病機(jī)制。本文從腸道微生態(tài)紊亂角度出發(fā)，就其發(fā)生的可能機(jī)制作一概述。

1 SARS-CoV-2及其致病機(jī)制

SARS-CoV-2是一種新型β屬冠狀病毒，有包膜，顆粒呈圓形或橢圓形，常為多形性，直徑60～140 nm，屬于單鏈RNA病毒。與引起嚴(yán)重急性呼吸綜合征(SARS)和中東呼吸綜合征(MERS)的相關(guān)冠狀病毒有明顯區(qū)別，其基因組序列約由29 kb構(gòu)成，擁有10個(gè)基因，可有效編碼10個(gè)蛋白[5]，主要經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播。目前研究發(fā)現(xiàn)，不同于MERS CoV以CD26作為其細(xì)胞受體[6]，SARS-CoV-2與SARS-CoV相似，主要通過其表面的S蛋白識(shí)別靶細(xì)胞上ACE2受體進(jìn)入細(xì)胞[7]，從而引起炎癥因子迅速增加，導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征和多器官衰竭發(fā)生[8]。

2 SARS-CoV-2感染與腸道微生態(tài)紊亂

腸道菌群是由細(xì)菌、病毒、真菌及古生菌等構(gòu)成的正常微生物群，有1013～1014個(gè)。在生理情況下，腸道微生物群構(gòu)成的穩(wěn)態(tài)能夠增強(qiáng)機(jī)體防御能力、促進(jìn)機(jī)體健康，在一定范圍內(nèi)處于動(dòng)態(tài)平衡。而病毒感染[9-10]等因素可引起腸道微生物組成及功能改變，從而打破腸道微生物與宿主之間長期相互制衡的狀態(tài)，引起腸道微生態(tài)紊亂[11]。Qin等[12]研究發(fā)現(xiàn)，H7N9感染者益生菌數(shù)量減少而致病菌數(shù)量增加，即雙歧桿菌數(shù)量減少，而沙門菌、大腸埃希菌和腸球菌數(shù)量增加，引起黏膜免疫功能失調(diào)及腸道損傷。Chen等[13]研究發(fā)現(xiàn)，H1N1感染可引發(fā)腸道菌群失調(diào)及腸道損傷，而中草藥魚腥草多糖降低了致病菌屬弧菌和芽孢桿菌的相對豐度，逆轉(zhuǎn)其引起的腸道菌群組成變化。對于重癥肺炎患者來說，腸道菌群會(huì)發(fā)生破壞，紊亂的腸道菌群能夠異常調(diào)節(jié)腸道的炎癥狀態(tài)，影響腸-肺免疫軸，加重病程中全身炎癥反應(yīng)及應(yīng)激反應(yīng)的程度[14-15]，COVID-19也是如此。Xu等[16]發(fā)現(xiàn)，對于SARS-CoV-2感染合并腹痛、腹瀉等消化道癥狀的患者，經(jīng)檢測存在腸道微生態(tài)失衡，具體表現(xiàn)為腸道的乳酸桿菌、雙歧桿菌等有益菌明顯減少，給予營養(yǎng)支持和補(bǔ)充大劑量腸道調(diào)節(jié)劑后可以明顯改善患者的消化道癥狀，減少細(xì)菌移位和繼發(fā)感染。新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)[4]中也提到可使用腸道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑維持腸道微生態(tài)平衡，可預(yù)防繼發(fā)細(xì)菌感染，但確切的機(jī)制并不清楚。

3 COVID-19并發(fā)腸道微生態(tài)紊亂的機(jī)制

目前已在COVID-19患者糞便標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)并分離出SARS-CoV-2[17-18]，并對伴隨消化道癥狀的COVID-19患者檢測發(fā)現(xiàn)存在腸道微生態(tài)紊亂[15]。這提示SARS-CoV-2在造成肺部感染的同時(shí)可能還會(huì)引起腸道菌群失調(diào)，這可能是患者出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉等消化道癥狀的主要原因。目前，研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2主要和人類細(xì)胞表面的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶Ⅱ(ACE2)結(jié)合[19]，而ACE2不僅在肺AT2細(xì)胞中表達(dá)，而且在食管上皮、回腸和結(jié)腸的吸收性腸上皮細(xì)胞中也高表達(dá)[20]，提示SARS-CoV-2不僅感染呼吸系統(tǒng),也可能會(huì)直接影響消化系統(tǒng)。ACE2是小腸細(xì)胞上皮中氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體B0AT1表面表達(dá)所必需的，可以參與蛋白質(zhì)的消化及氨基酸的吸收[21]。當(dāng)ACE2缺少時(shí)，色氨酸不能有效吸收，小腸mTOR途徑活性降低，進(jìn)而導(dǎo)致小腸Paneth細(xì)胞抗菌肽表達(dá)受損，而后者又可導(dǎo)致腸道菌群成分改變，最終對上皮損傷引起的腸道炎癥的易感性增加[22]。Hashimoto等的研究表明，ACE2突變體可以降低抗菌肽的表達(dá)，并出現(xiàn)腸道微生物組成的改變[23]。而ACE2作為一種羧肽酶，可催化AngⅡ?yàn)锳ng (1-7)，后者進(jìn)一步與細(xì)胞表面受體Mas結(jié)合，形成ACE2-Ang(1-7)-Mas軸，從而通過調(diào)控多種信號(hào)通路活化，發(fā)揮舒張血管、改善內(nèi)皮功能、抗氧化應(yīng)激、抗增殖、保護(hù)血管內(nèi)皮等生物學(xué)效應(yīng)[24-25]。而眾多研究表明,多種信號(hào)通路與Mas的關(guān)系密切，Ang(1-7) 能夠通過Mas調(diào)節(jié)下游的ERK、P38、JNK信號(hào)通路，起到抑制炎性反應(yīng)的保護(hù)作用[26-27]。此外，Ang(1-7)也可通過Mas受體直接抑制或促進(jìn)腸道平滑肌細(xì)胞釋放一氧化氮[28],從而干預(yù)NF-κB信號(hào)通路活化，減輕腸道的炎性損傷[29]。

SARS-CoV-2的S蛋白可通過與腸上皮細(xì)胞表面的ACE2受體結(jié)合，使得ACE2表達(dá)降低，一方面可使ACE-Ang Ⅱ軸和ACE2-Ang(1-7)軸調(diào)控失衡，Ang(1-7)表達(dá)降低及Ang Ⅱ水平相對或絕對升高，使上述保護(hù)作用明顯受限，而細(xì)胞因子表達(dá)升高，誘發(fā)炎癥風(fēng)暴，出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)。另一方面，可抑制ACE2-Ang(1-7)-Mas軸，從而干擾ERK、NF-κB和JNK等多種信號(hào)通路活化，合成并釋放大量炎癥因子并損傷腸上皮屏障功能的同時(shí)，也可通過下調(diào)抗菌肽表達(dá)破壞腸道菌群的平衡。此外，ACE2表達(dá)降低還可影響色氨酸的吸收，抑制小腸mTOR途徑活性，抗菌肽表達(dá)受抑，大大增加內(nèi)毒素和細(xì)菌移位引發(fā)的內(nèi)毒素血癥和內(nèi)源性感染，從而引起并促進(jìn)炎癥介質(zhì)的瀑布反應(yīng)，造成組織廣泛損傷，出現(xiàn)消化道癥狀甚至多臟器功能衰竭，導(dǎo)致COVID-19患者預(yù)后不良。

4 展望

SARS-CoV-2感染已成全球蔓延的重大突發(fā)公共衛(wèi)生事件，嚴(yán)重危害人們生命健康。目前人類對SARS-CoV-2的認(rèn)識(shí)仍十分有限，雖多項(xiàng)研究提示SARS-CoV-2可能通過多種機(jī)制引起腸道菌群失調(diào)，從而增加患者的不良預(yù)后，但尚未有直接的臨床證據(jù)證明其并發(fā)微生態(tài)紊亂的具體機(jī)制，未來仍有待于國內(nèi)外學(xué)者的不斷探索。本文以腸道微生態(tài)紊亂為切入點(diǎn)，為未來靶向治療COVID-19提供一些可借鑒的思路，從而短時(shí)間內(nèi)控制疫情蔓延，降低病死率，以挽救更多生命。