新型冠狀病毒肺炎合并消化道、肝臟、胰腺多系統(tǒng)損傷研究

姚誠子，劉自珍，賀 娜，馮 鞏，郭 菡，彌 曼

1.西安醫(yī)學院，陜西 西安 710021；2.西安醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)是新型冠狀病毒肺炎的致病因子，是不同于2003年嚴重急性呼吸綜合征(SARS)和2012年的中東呼吸綜合征(MERS)的一種新型β屬冠狀病毒[1]。2020年2月，國際病毒分類學委員會將這種病毒命名為SARS-CoV-2，世界衛(wèi)生組織將這種新型冠狀病毒所引發(fā)的疾病命名為COVID-19[2]。病毒基因檢測顯示：COVID-19基因組和SARS-CoV具有86.9%的核苷酸序列同源性[1]，都是以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(angiotens inconverting enzyme 2，ACE2)為受體進入細胞，引起一系列病理改變[3]。研究[4]發(fā)現(xiàn)，ACE2在人體各個組織廣泛表達，SARS-CoV-2與機體細胞膜上的ACE2結(jié)合后進入細胞，引起局部和全身的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、組織及細胞缺氧等，可導致多器官功能損傷甚至衰竭，嚴重者導致死亡。本文主要是基于目前的研究報道，對COVID-19呼吸系統(tǒng)外的消化道、肝臟、胰腺等相關(guān)多臟器損傷進行分析，有助于臨床醫(yī)師對COVID-19患者的綜合治療，動態(tài)監(jiān)測疾病進展，提高治愈率，降低病死率。

1 SARS-CoV-2相關(guān)性消化道損傷

COVID-19患者常以發(fā)燒和咳嗽為主要臨床表現(xiàn)，但也會出現(xiàn)腹瀉和惡心等消化道癥狀[5]。且部分患者以消化道癥狀為首診表現(xiàn)，甚至比SARS-CoV和MERS-CoV更明顯，提示消化道可能是SARS-CoV-2感染的靶器官。相關(guān)尸檢病理結(jié)果也報道了食管、胃和腸管黏膜上皮不同程度變形、壞死、脫落[6]。這為COVID-19合并消化系統(tǒng)的損傷提供了更加科學的依據(jù)。COVID-19確診患者中存在胃腸道癥狀的比例在不同研究中略有不同。武漢大學人民醫(yī)院收治的89例COVID-19患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)[7]，腹痛5例(5.6%)，腹瀉4例(4.5%)，惡心4例(4.5%)和嘔吐3例(3.4%)。鐘南山團隊對全國1 099例COVID-19確診患者臨床數(shù)據(jù)進行分析[8]，惡心、嘔吐發(fā)病率為5.5%(55/1 099)，腹瀉發(fā)病率為3.7%(41/1 099)。史濟華等[9]對54例確診COVID-19患者的研究表明：消化道癥狀在COVID-19患者中并不少見，以腹瀉(22.2%)和惡心(14.8%)為主，其次為嘔吐(9.3%)和厭食(9.3%)，腹痛(3.7%)、腹脹(1.9%)少見，尤其是普通型患者，腹瀉患者比例高達26.3%，僅次于常見癥狀發(fā)熱、乏力和咳嗽。徐風華等[10]對251例COVID-19患者的病歷資料研究分析，消化道癥狀主要表現(xiàn)為納差(33.9%，85/251)、腹瀉(12.0%，30/251)、惡心嘔吐(7.6%，19/251)和腹痛(1.2%，3/251)。方丹等[11]對COVID-19住院患者的消化系統(tǒng)表現(xiàn)進行分析，發(fā)現(xiàn)79.1%的患者起病1～10 d后出現(xiàn)消化道癥狀，其中腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛患者比例分別為22.2%、29.4%、15.9%、5.0%。Wang等[12]對138例COVID-19確診的患者研究表明，COVID-19消化道癥狀發(fā)生率較高，腹瀉、惡心、嘔吐和腹痛發(fā)病率分別為10.1%、10.1%、3.6%、2.2%，且其中14例(10.1%)患者先出現(xiàn)腹瀉、惡心癥狀，后出現(xiàn)發(fā)熱、呼吸困難。Jin等[13]研究了74例確診COVID-19并伴有腹瀉、惡心、嘔吐等消化道癥狀的患者，高達28%的消化道癥狀患者無呼吸道癥狀。

目前，公認的SARS-CoV-2傳播途徑為經(jīng)呼吸道飛沫和密切接觸傳播。另外，在相對封閉的環(huán)境中長時間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在經(jīng)氣溶膠傳播的可能。有研究[14]發(fā)現(xiàn)，在SARS-CoV-2感染確診患者的胃腸道、唾液和尿液中能檢測到SARS-CoV-2，而且在疾病中晚期，肛拭子的病毒核酸檢出陽性率高于咽拭子陽性率，提示COVID-19患者的糞便或消化道分泌物也可能有傳染性。鐘南山院士團隊[15]在確診患者的糞便、胃腸道破損黏膜及出血處分離出了SARS-CoV-2病毒，明確了SARS-CoV-2入侵消化系統(tǒng)的證據(jù)。同SARS-CoV的致病機制相似，SARS-CoV-2通過與呼吸道黏膜表面的ACE2結(jié)合，引起呼吸系統(tǒng)感染。而ACE2除了在肺部肺泡Ⅱ型上皮細胞(alveolar type Ⅱ epithelial cells，AT2)高表達以外，還在結(jié)腸的上皮細胞、食管上皮細胞，以及小腸上皮細胞中高表達[16]。此外，另一篇基于單細胞測序的生物信息學分析結(jié)果表明[17]，ACE2是由結(jié)腸細胞特異性表達的，并且與病毒進入和釋放相關(guān)的基因表達呈正相關(guān)，功能富集分析顯示，ACE2的表達也與腸道炎癥和區(qū)域免疫應(yīng)答等具有相關(guān)性，進一步說明胃腸道可能是SARS-CoV-2感染的潛在途徑。病毒感染破壞腸上皮細胞，造成吸收不良，腺體分泌失衡，腸道神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍，最終導致腹瀉、腹痛等消化系統(tǒng)癥狀[18]。

2 SARS-CoV-2相關(guān)性肝臟損傷

肝臟是人體的解毒器官，臨床研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19部分患者會出現(xiàn)丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)等肝酶水平的異常升高，特別是重癥患者的肝酶升高更為明顯，提示這些患者發(fā)生了不同程度的肝臟損傷。尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)[6]肝臟體積增大，肝細胞變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見少數(shù)單核細胞、淋巴細胞和(或)中性粒細胞浸潤，為COVID-19合并肝損傷提供了更加確切的依據(jù)。

Chen等[19]單中心研究報道了99例COVID-19患者的臨床特征，其中43例(43.40%)出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，其ALT與AST值分別比正常水平高出28%和35%，甚至有1例患者發(fā)生了嚴重的肝損傷(ALT 7 590 U/L，AST 1 445 U/L)。劉敏等[20]對30例醫(yī)務(wù)人員COVID-19的臨床特征分析：部分患者出現(xiàn)肝功能異常，重癥患者肝酶升高更為顯著。一項多中心回顧性研究報道[21]，COVID-19合并肝功能損傷在輕型和普通型患者中少見，而在重型和危重型患者中多見?？紤]到重型或危重型亞組病例需長期接受藥物治療，特別是洛匹那韋/利托那韋，其常見不良反應(yīng)包括肝功能損傷。由此得知，COVID-19伴發(fā)肝功能損傷與危重癥患者密切相關(guān)，且多為繼發(fā)性損傷，在提高該病認識的同時，其病因及機制值得深入探討。

但對于SARS-CoV-2導致肝損傷的機制尚不完全明確。研究[22]發(fā)現(xiàn)，ACE2在正常肝組織中只在膽管上皮細胞表達，而在肝細胞中表達極低，并指出COVID-19患者的肝功能損傷可能不是由于病毒與肝細胞直接結(jié)合，而是由膽管細胞功能障礙和藥物誘導、全身性炎癥反應(yīng)等原因造成。另有觀點認為[23]，SARS-CoV-2感染可激活人體免疫細胞，造成免疫細胞的過度聚集、促炎細胞因子大量釋放，進而導致肝損傷。因此，“炎癥風暴”也是引起肝損傷的重要原因之一。此外，在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》明確指出[6]，目前COVID-19尚無有效的抗病毒治療藥物，可以使用干擾素-α、洛匹那韋/利托那韋、利巴韋林治療，而這三種藥長期或大量使用均會對肝功能產(chǎn)生不良作用。臨床發(fā)現(xiàn)α-干擾素對于失代償期肝病患者可能產(chǎn)生嚴重的不良反應(yīng)，注射干擾素可導致肝功能輕度或中度異常，如血清ALT、AST升高，慢性乙肝和丙肝患者應(yīng)用干擾素可能導致病情惡化[24]。因此，慢性肝病患者應(yīng)慎用干擾素。研究報道利托那韋能明顯抑制肝細胞增殖，誘導染色質(zhì)邊緣化、線粒體嵴消失、核固縮和胞質(zhì)空泡化，并通過caspase級聯(lián)系統(tǒng)誘導肝細胞凋亡[25]，通過加重氧化應(yīng)激，誘導炎癥反應(yīng)，加速肝臟損傷。然而，目前仍缺乏藥物性肝損傷導致肝酶升高的直接證據(jù)，且無確切證據(jù)表明預(yù)防性應(yīng)用抗炎保肝藥物可減少藥物性肝損傷的發(fā)生。臨床醫(yī)師應(yīng)該了解哪些藥物有潛在肝毒性，并在使用這些藥物時加強肝功能檢測，及時發(fā)現(xiàn)肝損傷，評估治療用藥效益/風險比，調(diào)整治療方案。

3 SARS-CoV-2相關(guān)性胰腺損傷

研究發(fā)現(xiàn)，胰腺可能是SARS-CoV-2攻擊的靶點之一。Liu等[26]對COVID-19患者的隊列研究中發(fā)現(xiàn)，1%～2%的非重癥患者和17%的重癥患者有胰腺損傷，其中5例重癥患者CT掃描可見胰腺病變，以胰腺局灶性增大或胰管擴張為主，未見急性壞死。Wang等[27]最近對52例COVID-19患者研究報道，SARS-CoV-2相關(guān)性胰腺損傷發(fā)生率并不低。其中17%的患者出現(xiàn)淀粉酶或脂肪酶異常，提示胰腺損傷，且在胰腺損傷患者中，有6例出現(xiàn)血糖異常，可能是由于ACE2受體在胰島細胞中高度表達，SARS-CoV-2感染導致胰島細胞損傷，進而導致急性糖尿病[27]。胰腺損傷發(fā)生的機制主要包括SARS-CoV-2的直接細胞病變效應(yīng)，或間接的全身性炎癥和免疫介導的細胞反應(yīng)，導致器官損傷[27]。此外，部分重癥患者在入院前已發(fā)生胰腺損傷，部分患者曾服用非甾體抗炎藥和糖皮質(zhì)激素，應(yīng)考慮藥物性胰腺炎的可能性[26]。

4 SARS-CoV-2相關(guān)性其他系統(tǒng)損傷

4.1 SARS-CoV-2相關(guān)性心臟損傷大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2對心臟有潛在影響，特別是已經(jīng)有心血管疾病的患者。Huang等[5]對41例首批確診COVID-19患者的回顧性研究報道，5例(12%)出現(xiàn)了心肌損傷，主要表現(xiàn)為超敏肌鈣蛋白Ⅰ水平上升。Chen等[28]對150例COVID-19患者(包括普通型和危重型)分析發(fā)現(xiàn)，約20%的COVID-19患者會發(fā)生心功能損傷和心肌損傷，14.7%(22/150)COVID-19患者存在肌鈣蛋白水平的升高，31.3%(47/150)COVID-19患者存在腦鈉肽水平的升高。相關(guān)病檢結(jié)果顯示[6]：心肌細胞可見變性、壞死，間質(zhì)內(nèi)可見少數(shù)單核細胞、淋巴細胞和(或)中性粒細胞浸潤，更加明確地提示了心肌損傷。

SARS-CoV-2感染相關(guān)性心肌損傷的機制尚不清楚。鑒于目前的研究，可能主要原因如下：(1)病毒直接引起心肌損傷。ACE2是SARS-CoV-19感染的重要靶點，SARS-CoV-2通過其表面刺突的S蛋白與細胞膜表面的ACE2結(jié)合，侵染宿主細胞[29]。ACE2能夠?qū)⒉糠盅芫o張素Ⅱ(AngⅡ)轉(zhuǎn)化為Ang-(1-9)或Ang-(1-7)，而后者對心血管疾病具有調(diào)節(jié)血壓、抗動脈粥樣硬化形成和改善心功能等重要作用[4]。由此可見，SARS-CoV-19感染后，機體ACE2途徑受到嚴重影響，其對抗RAS系統(tǒng)的心血管保護作用也可能會被削弱。(2)炎癥因子：COVID-19患者存在多種炎癥細胞因子顯著升高[5, 19]，短時間內(nèi)廣泛的炎癥反應(yīng)，可能導致心功能出現(xiàn)障礙，同時還會引起冠狀動脈斑塊，容易誘發(fā)潛在的心血管疾病。(3)藥源性心肌損傷：在COVID-19患者的治療中，相關(guān)藥物的毒副作用也會引起心肌損傷[20]。

4.2 SARS-CoV-2相關(guān)性腎臟損傷越來越多的研究表明，SARS-CoV-2可能導致廣泛的腎臟損傷。一項對59例COVID-19患者的研究報道[30]，63% COVID-19的患者出現(xiàn)蛋白尿，19%和27%的COVID-19患者出現(xiàn)血肌酐和尿素氮水平的升高，部分患者出現(xiàn)腎臟CT異常。在入院當日，40%的COVID-19患者尿蛋白陽性，提示患者早期就存在腎臟損害[30]。相關(guān)的尸檢結(jié)果可見[6]：腎小球球囊腔內(nèi)見蛋白性滲出物，腎小管上皮變性、脫落。這也明確提示COVID-19患者伴發(fā)腎臟病理性損傷。該病發(fā)病機制可能與ACE2有關(guān)，ACE和ACE2共同表達于小鼠和人近端腎小管的刷狀緣，ACE2通過降解AngⅡ為Ang-(1-7)以抵消ACE的作用[31]。SARS-CoV-2感染后，會下調(diào)ACE2水平，ACE/ACE2的比率明顯升高，誘發(fā)或加重腎臟損傷[32]。

4.3 SARS-CoV-2相關(guān)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷SARS-CoV-2并不總是局限于呼吸道，它們還可能侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)疾病。尸檢病理結(jié)果報道：可見腦組織充血、水腫，部分神經(jīng)元變性，提示神經(jīng)系統(tǒng)損傷[6]。鑒于SARS-CoV與SARS-CoV-2高度相似，很可能SARS-CoV-2潛在的神經(jīng)侵襲在COVID-19患者急性呼吸衰竭中起重要作用[33]。據(jù)報道[12]，在36例ICU治療的COVID-19重癥患者中，有89%的患者接受了機械通氣，這些危重癥的COVID-19患者很有可能出現(xiàn)譫妄狀態(tài)。這可能是SARS-CoV-2病毒感染后，AngⅡ的表達升高，從而導致病理學的改變、微血管滲透性增加和炎癥反應(yīng)[33]。SARS-CoV受體除了存在于呼吸道黏膜和肺泡上皮之外，還廣泛存在于神經(jīng)元的細胞膜[34]。SARS-CoV-2的神經(jīng)侵襲特性很可能是COVID-19重癥患者出現(xiàn)呼吸窘迫的原因之一[33]。

4.4 SARS-CoV-2對凝血功能的影響臨床研究報道，COVID-19患者中50%可出現(xiàn)D-二聚體升高，重癥及死亡患者纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)及D-二聚體升高的程度顯著高于輕癥及幸存患者[15]，提示凝血功能異常。COVID-19進入機體后，可迅速被體內(nèi)的病原相關(guān)分子模式(PAMP)識別，患者免疫系統(tǒng)被過度激活，釋放大量炎癥因子[5]，可引發(fā)免疫反應(yīng)介導造血系統(tǒng)損傷，或造成周圍自身細胞的免疫炎性損傷、微血管體系損傷、凝血系統(tǒng)異常激活、纖溶及抗凝系統(tǒng)抑制等。

4.5 SARS-CoV-2相關(guān)性精神心理障礙重大突發(fā)災(zāi)難性疾病可引發(fā)一場精神應(yīng)激風暴，人們會出現(xiàn)不同程度的焦慮、抑郁情緒、恐慌及失眠問題，隔離患者心理應(yīng)激的程度更高[35]。COVID-19發(fā)生突然，傳播迅速，除了對人們軀體上的傷害之外，對心理也可能產(chǎn)生不良影響。趙倩等[36]對106例COVID-19患者的心理健康狀態(tài)進行評估，結(jié)果顯示，抑郁、焦慮、軀體癥狀的檢出率分別為49.06%、56.60%、69.81%，且24.53%的COVID-19患者有自殘自殺觀念。因此，在突發(fā)重大公共衛(wèi)生事件應(yīng)急反應(yīng)的救援策略和預(yù)案中，應(yīng)納入人文關(guān)懷、心理干預(yù)等措施，針對不同人群的不同心理問題進行心理危機干預(yù)，以減少疫情帶來的心理損傷和后續(xù)的心理社會問題。

總結(jié)，COVID-19不僅會引起呼吸系統(tǒng)的典型癥狀，還會引起其他多臟器的損傷，導致疾病快速進展、惡化，甚至增加病死率。我們應(yīng)該積極預(yù)防及延緩COVID-19的進展，提高治愈率，降低病死率。目前COVID-19還在全球蔓延，人類對疾病的認識仍然有限，還需要做更多研究，豐富相關(guān)的技術(shù)信息，更新相關(guān)知識，進一步推進科學預(yù)防。讓我們共同努力，從全球衛(wèi)生安全出發(fā)，加強國際合作，采取科學合理的防疫措施，戰(zhàn)勝COVID-19。