普拉格雷和替格瑞洛用于急性冠脈綜合征療效的Meta分析

張金晶 呂建峰 周敬群 孫培媛

(三峽大學(xué) 附屬仁和醫(yī)院 心血管內(nèi)科， 湖北 宜昌 443000)

急性冠脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)是心血管內(nèi)科死亡率較高、十分兇險的一種疾病。動脈粥樣硬化不穩(wěn)定性斑塊破裂或糜爛導(dǎo)致冠脈內(nèi)血小板激活、急性血栓形成，是大多數(shù)ACS發(fā)病的病理基礎(chǔ)[1]。因此行雙重抗血小板(dual antiplatelet therapy，DAPT)治療對于ACS患者尤為重要。阿司匹林和氯吡格雷是臨床上聯(lián)用多年的組合，但氯吡格雷具有起效較慢、抗血小板作用較弱、存在藥物抵抗的個體差異等缺點(diǎn)[2]。且有研究表明，使用質(zhì)子泵抑制劑可以降低氯吡格雷的作用[3]。新一代的P2Y12抑制劑替格瑞洛和普拉格雷相繼問世。第三代噻吩吡啶普拉格雷和環(huán)戊基三唑吡嗪替格瑞洛較氯吡格雷具有更強(qiáng)、更快、更穩(wěn)定的血小板抑制作用[4, 5]。

已有研究證實(shí)，在ACS人群中，普拉格雷和替格瑞洛的作用優(yōu)于氯吡格雷[6]。歐洲ESC指南建議DAPT為阿司匹林加替格瑞洛或普拉格雷[7]。國內(nèi)指南基于歐洲ESC指南推薦阿司匹林聯(lián)合的P2Y12受體拮抗劑首選替格瑞洛[8]。最新發(fā)布的隨訪時間長達(dá)1年的ISAR-REACT 5 試驗(yàn)[9]表明，普拉格雷與替格瑞洛相比，顯著降低了患者的死亡、心肌梗死、中風(fēng)的發(fā)生率，而在大出血發(fā)生率方面無明顯差異。目前， ACS患者使用普拉格雷還是替格瑞洛存在爭議[10-12]。因此，本文將對普拉格雷和替格瑞洛治療ACS的療效進(jìn)行Meta分析，以期為臨床上ACS患者的抗血小板治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為ACS患者，無論是否行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)；②患者均給予口服抗栓治療，方案為阿司匹林+替格瑞洛/普拉格雷。其中阿司匹林負(fù)荷劑量為300 mg，維持劑量為100 mg/d，1次/d；替格瑞洛負(fù)荷劑量為180 mg，維持劑量為90 mg/d，2次/d；普拉格雷負(fù)荷劑量為60 mg，維持劑量為10 mg/d，1次/d。其余用藥應(yīng)不影響上述藥物的藥效及藥代動力學(xué)；③終點(diǎn)事件指標(biāo)包括全因死亡、出血事件、中風(fēng)、支架血栓、心肌梗死；④研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial， RCT)。

①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②數(shù)據(jù)收集方法不科學(xué)或分析方法有誤；③重復(fù)的研究或報道；④綜述文獻(xiàn)、系統(tǒng)評價等文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)檢索

文獻(xiàn)檢索采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)制定檢索策略。通過計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫Pubmed、Cochrane Library、Embase，中文數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)、萬方、維普。檢索限定的時限均從建庫至 2020 年 4 月25日。英文檢索詞：prasugrel、ticagrelor、acute coronary syndrome、ACS、percutaneous coronary intervention、PCI、RCT。中文檢索詞：普拉格雷、替格瑞洛、急性冠脈綜合征、冠脈支架植入術(shù)。

對于檢索到的綜述，若其有完整的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，可保留避免遺漏，并且也可以對檢索到文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)行再次檢索。

1.3 文獻(xiàn)篩選

由2位研究員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，研究不一致則咨詢第3位研究員協(xié)助判斷。文獻(xiàn)篩選時首先通過文獻(xiàn)管理軟件(Endnote)去除重復(fù)文獻(xiàn)。然后通過閱讀標(biāo)題、摘要排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，最后進(jìn)一步閱讀全文，以確定最終是否納入。原文中不夠詳細(xì)的資料與作者取得聯(lián)系加以補(bǔ)充，對不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的臨床試驗(yàn)要說明排除理由。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

文獻(xiàn)篩選及資料提取后采用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊對納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評價。由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，主要依據(jù)以下幾個方面：①是否為隨機(jī)序列；②是否為分配隱匿；③是否對研究者和受試者施盲；④研究結(jié)果是否采用盲法評價；⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整；⑥是否為選擇性報告研究結(jié)果；⑦是否存在其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用RevMan 5.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用比值比(odds ratio，OR)及其95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)描述。采用χ2檢驗(yàn)同時結(jié)合I2定量判斷異質(zhì)性，若P≥0.1且I2≤50%，說明各研究間差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型分析；若P<0.1且I2>50%，說明各研究間差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，并尋找異質(zhì)性的來源。以P<0.05判定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

本研究初步篩查125篇文獻(xiàn)，最終納入7篇英文文獻(xiàn)，其中3項(xiàng)研究來自法國，1項(xiàng)研究來自德國，1項(xiàng)研究來自意大利，1項(xiàng)研究來自希臘，1項(xiàng)研究來自捷克。共納入平均年齡相近的ACS患者5 762例(不論是否進(jìn)行PCI)，服用抗血小板抑制劑均為普拉格雷或替格瑞洛，隨訪時間1月～1年。納入文章的結(jié)局指標(biāo)包括全因死亡、中風(fēng)、出血事件、支架血栓、心肌梗死。文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果見圖1，納入研究基本特征見表1。

對照組患者進(jìn)行常規(guī)內(nèi)瘺穿刺,持續(xù)時間為6個月。觀察組患者給予品管圈護(hù)理,持續(xù)時間也為6個月,分析觀察兩組患者內(nèi)瘺穿刺點(diǎn)滲血發(fā)生率的變化情況。品管圈護(hù)理措施具體如下。

表1 納入研究的一般情況

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

納入的7篇文獻(xiàn)均為RCT，其中有2篇為多中心研究，5篇為單中心研究；文獻(xiàn)質(zhì)量評價結(jié)果見圖2和圖3。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 全因死亡發(fā)生率

共納入了5項(xiàng)研究，普拉格雷和替格瑞洛組治療ACS的死亡事件發(fā)生率無明顯異質(zhì)性(P=0.41且I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，[OR=0.89，95% CI(0.68,1.16)，P=0.40]，結(jié)果顯示普拉格雷與替格瑞洛在全因死亡事件發(fā)生風(fēng)險方面無明顯差異，見圖4。

2.3.2 卒中事件發(fā)生率

共納入了4項(xiàng)研究，普拉格雷和替格瑞洛組治療ACS的卒中事件發(fā)生率無明顯異質(zhì)性(P=0.63且I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，[OR=0.99，95% CI(0.58，1.68)，P=0.97]，結(jié)果顯示普拉格雷與替格瑞洛在卒中事件發(fā)生率方面無明顯差異，見圖5。

2.3.3 出血事件發(fā)生率

共納入了5項(xiàng)研究，普拉格雷和替格瑞洛組治療ACS的出血事件發(fā)生率無明顯異質(zhì)性(P=0.45且I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，[OR=0.92，95% CI(0.74，1.15)，P=0.46]，結(jié)果顯示普拉格雷與替格瑞洛在出血事件發(fā)生率方面無明顯差異，見圖6。

2.3.4 支架血栓發(fā)生率

共納入了3項(xiàng)研究，普拉格雷和替格瑞洛組治療ACS的支架血栓發(fā)生率無明顯異質(zhì)性(P=0.64且I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，[OR=0.60，95% CI(0.34，1.06)，P=0.08]，結(jié)果顯示普拉格雷與替格瑞洛在出血事件發(fā)生率方面無明顯差異，見圖7。

2.3.5 心肌梗死發(fā)生率

共納入了4項(xiàng)研究，普拉格雷和替格瑞洛組治療ACS的心肌梗死發(fā)生率無明顯異質(zhì)性(P=0.71且I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型分析，[OR=0.65，95% CI(0.48，0.88)，P=0.005]，結(jié)果顯示普拉格雷心肌梗死發(fā)生率低于替格瑞洛，見圖8。

2.4 發(fā)表偏倚評價

在心機(jī)梗死發(fā)生率比較中，Meta分析納入的4項(xiàng)研究中，3項(xiàng)研究結(jié)果均提示普拉格雷與替格瑞洛對于改善患者心機(jī)梗死發(fā)生率的不良預(yù)后方面無明顯差異，但最新發(fā)表的1項(xiàng)研究表明它們之間有差異，采用Egger’s檢驗(yàn)的P值為0.039，表明納入的4項(xiàng)研究存在發(fā)表偏倚(見圖9)。

2.5 敏感性分析

剔除Schüpke等[9]的這項(xiàng)大型隨機(jī)研究后，在心肌梗死發(fā)生率這一項(xiàng)分析中P值改變?yōu)?.76，顯示普拉格雷與替格瑞洛組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見圖10)。

因此，該項(xiàng)研究導(dǎo)致敏感性高，原結(jié)果可信度不高。分別剔除其他研究后對結(jié)果無明顯影響。

3 討論

ACS在我國的發(fā)病率、死亡率呈持續(xù)增長趨勢，對患者的身心健康造成了沉重的負(fù)擔(dān)。為改善患者預(yù)后，治療方案應(yīng)力求優(yōu)化。雙重抗血小板是ACS治療的基石，最常用的DAPT方案是阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷?；诒容^新型P2Y12受體抑制劑與氯吡格雷用于ACS患者療效的RCT，現(xiàn)歐洲指南建議使用新型P2Y12受體抑制劑，我國指南推薦首選替格瑞洛[7-8]。替格瑞洛，是一種可逆性P2Y12受體抑制劑，它無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接發(fā)揮藥理效應(yīng)[9]。普拉格雷，是一種不可逆性P2Y12受體抑制劑，它通過肝酶氧化反應(yīng)產(chǎn)生的活性代謝產(chǎn)物能迅速發(fā)揮抗血小板功能[2]。新型P2Y12抑制劑的優(yōu)勢主要體現(xiàn)在降低心肌梗死、心血管源性死亡和支架內(nèi)血栓形成事件的發(fā)生率方面[19]。

Bundhun等[20]對普拉格雷和替格瑞洛治療ACS患者進(jìn)行了頭對頭的比較，結(jié)果顯示兩者之間無顯著差異。Watti等[21]對行PCI的ACS患者進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示普拉格雷在ACS患者PCI術(shù)后30 d隨訪中似乎與替格瑞洛療效相當(dāng)或優(yōu)于替格瑞洛(該研究中合并了觀察性研究)。該研究發(fā)現(xiàn)：與替格瑞洛相比，在出現(xiàn)ACS并接受PCI的患者中，普拉格雷的心肌梗死風(fēng)險更低而且與BARC≥2的出血風(fēng)險較低相關(guān)[21]。Khan等[22]的Meta分析表明，普拉格雷顯著降低長期全因死亡率和短期支架血栓形成，在ACS患者中可能比替格瑞洛有更好的療效。然而，這種優(yōu)勢只在合并的觀察性研究中出現(xiàn)。最新發(fā)表的ISAR-REACT 5試驗(yàn)[9]結(jié)果顯示：與替格瑞洛相比，在ACS患者中使用普拉格雷能顯著降低患者的死亡、心肌梗死和中風(fēng)的發(fā)生率。關(guān)于替格瑞洛與普拉格雷誰更勝一籌尚不明確，因此我們對普拉格雷與替格瑞洛治療ACS進(jìn)行了Meta分析。共納入7項(xiàng)RCTs，包括5 762例患者。結(jié)果顯示，與替格瑞洛組相比，普拉格雷組在全因死亡、卒中、出血、支架血栓發(fā)生率方面無明顯差異，在心肌梗死發(fā)生率方面明顯降低，但經(jīng)過敏感性分析后結(jié)果顯示心肌梗死發(fā)生率無明顯差異。而且由于當(dāng)前研究的樣本量較少，且本研究中納入的試驗(yàn)之間樣本量差異大，不足以說明普拉格雷和替格瑞洛之間是否存在差異。

盡管如此，我們?nèi)詰?yīng)注意到普拉格雷優(yōu)于替格瑞洛的方面。心肌梗死進(jìn)行敏感性分析之前的這項(xiàng)結(jié)果與Watti等[21]合并觀察性研究后的Meta分析結(jié)果相同，而且最新發(fā)表的ISAR-REACT 5試驗(yàn)[9]中，普拉格雷復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生率的降低主要是由于普拉格雷組心肌梗死比替格瑞洛組少。但這項(xiàng)結(jié)果可能是由于心機(jī)梗死在不同試驗(yàn)中的定義不同，或者試驗(yàn)方法的差異所造成的。在未來，隨著后續(xù)大型RCT結(jié)果的公布，將會有進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)。Jneid[23]提出即使目前缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，但在合適的ACS患者中應(yīng)首選普拉格雷。目前，在臨床工作中，醫(yī)師應(yīng)注意地區(qū)、種族等差異，平衡患者的出血風(fēng)險，根據(jù)指南進(jìn)行個體化用藥。

本研究也存在一些不足：納入的文獻(xiàn)均來自國外，缺乏我國的RCT資料；納入的病例數(shù)不夠，無充分的可信度；納入的部分文獻(xiàn)未實(shí)施盲法，臨床終點(diǎn)事件記錄不夠；納入的Schüpke等[9]的文獻(xiàn)敏感性高。

綜上，在ACS患者中應(yīng)用普拉格雷還是替格瑞洛無明顯差異。未來基于基因型指導(dǎo)用藥，通過更多大樣本、改進(jìn)研究方法、增加隨訪時間的大型隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)將進(jìn)一步明確二者的差異。