外科治療同時性多原發(fā)肺癌的臨床分析

黃偉釗 吳穎猛 葉紅雨 吳漢明 胡榮貴 梁毅 姜海明

【摘要】目的分析和總結同時性多原發(fā)肺癌的臨床病理學特點及外科治療的預后情況，指導臨床實踐。方法對72例接受外科手術的同時性多原發(fā)肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，記錄所有患者手術方式，分析第一原發(fā)癌患者術后病理結果、總體生存曲線以及影響因素。結果第一原發(fā)癌采用肺葉切除29例、肺段切除15例、肺楔形切除28例，第二原發(fā)癌采用肺葉切除20例、肺段切除4例、肺楔形切除48例，第三原發(fā)癌采用肺葉切除2例、肺段切除2例、肺楔形切除7例，其他原發(fā)癌采用肺葉切除1例、肺段切除1例、肺楔形切除3例?；颊呤中g方式第一原發(fā)癌為腺癌的65例（90.3%），第二原發(fā)癌同樣以腺癌為主，共68例（94.4%），其中第一原發(fā)癌為腺癌合并第二原發(fā)癌為腺癌共63例（87.5%），其第二原發(fā)癌的亞型包括：浸潤性腺癌25例，微浸潤性腺癌22例，原位腺癌16例。第一原發(fā)癌病理T1期48例、T2期24例，淋巴結NO期62例、Nl期4例、N2期6例。生存分析顯示，3.5年生存率分別為91.7%、72.2%。單因素分析顯示，第一原發(fā)癌直徑、T分期、N分期均為遠期生存率的影響因素fP<0.05）。結論同時性多原發(fā)肺癌的診斷應該結合臨床表現(xiàn)、影像學特征、病理診斷等多方面進行;其預后與第一原發(fā)癌的直徑和分期有顯著關系。

【關鍵詞】同時性多原發(fā)肺癌;外科手術;胸腔鏡;預后

DOl：10.14163/j.cnki.ll-5547/r.2020.19.001

Clinical analysis of surgical treatment of synchronous multiple primary lung cancers HUANG Wei-zhao.WU Ying-meng，YE Hf Hng-yu，et at、Sun Yat-sen People's Ho.spital（.Sun Yat-sen University Affiliated .Sun Yat-sen HaspitaI），Zhongshan 528403. China

【Abstract】Objective To analvze and summarize the clinicopathological characteristics and prognosisof surgical treatment of svnchronous multiple primary lung cancers， and guide clinical practice. Methods Theclinical data of 72 patients with svnchronous multiple primary lung cancers who underwent surgical treatment wereretrospectively analvzed， the surgical methods of all patients were recorded. and the postoperative pathologicalresults. overall survival curve and influencing factors of the first primary cancer patients were analvzed.Results The first primarv cancer was treated bv lobectomv in 29 cases， segmental resection in 15 cases. andwedge resection in 28 cases. The second primarv cancer was lobectomy in 20 cases， segmental resection in4 cases. and wedge resection in 48 cases. The third primary cancer was treated hv Iobectomv in 2 cases， segmentresection in 2 cases. and wedge resection in 7 cases. Other primary cancers was treated by lobectomv in l case.segmental resection in l case. and wedge resection in 3 cases. The first primary cancer of 65 cases （90.3%） wasadenocarcinoma. and the second primary cancer was also mainly adenocarcinoma.a total of 68 cases（94.4%）.Among them， 63 patients （87.5%） had the first primary cancer as adenocarcinoma and the second primary canceras adenocarcinoma. and its second primary cancer suhtypes include： 25 cases of invasive adenocarcinoma.22 cases of microinvasive adenocarcinoma. and 16 cases of adenocarcinoma in situ. First primary cancerpathological stage： 48 cases in Tl stage and 24 cases in T2 stage. Lymph node stage： 60 cases in NO stage，4 caseswere Nl stage， and 6 cases in N2 stage. Survival analvsis showed that the 3-and 5-year survival rates were 91.7%and 72.2%. respectively. Single factor analvsis showed that the diameter，T stage and N stage of the first primarycancer were all the factors influencing the long-term survival rate of the patients （P<0.05）. Conclusion Thediagnosis of synchronous multiple primary lung cancers should be combined with clinical manifestations， imagingfeatures， and pathological diagnosis. lts prognosis is significantly related to the diameter and stage of the firstprimary cancer.

【Key words】Synchronous multiple primary lung cancers; Surgical treatment： Thoracoscopy; Prognosis

全球范圍內肺癌的發(fā)病率不斷上升，多原發(fā)的肺癌也變得日益常見，據(jù)統(tǒng)計，高達80%的非小細胞肺癌（NSCLC）是多發(fā)病灶的[1，2];而在接受外科手術的非小細胞肺癌患者中有2.6%～7.9%患有同時性多原發(fā)肺癌（synchronous multiple primary lung cancers，SMPLC） [3-5]，并且這種趨勢正在增加[5]。手術切除已成為同時性多原發(fā)肺癌治療的主要手段，5年生存率為34.4%-77.6%[6-8]。目前關于多原發(fā)肺癌的診斷、治療尚無統(tǒng)一標準，本研究通過對一組接受外科治療的同時性多原發(fā)肺癌患者進行回顧性分析，以指導臨床的決策。

1資料與方法

1.1一般資料選取2009年1月-2019年1月于中山市人民醫(yī)院接受外科手術的72例同時性多原發(fā)肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，所有患者的臨床資料及術后隨訪和生存資料均完整。所有患者均未接受術前新輔助治療。一般資料見表1。

1.2治療方法本院診斷同時性多原發(fā)肺癌的病理學標準基于Martini-Melamed標準[9]，并納入了新的國際多學科肺腺癌分類要素[1O]。術前評估措施包括胸部X線攝片，胸部和上腹部的薄層CT以及必要時使用正電子發(fā)射斷層掃描（PET）。由相同的外科醫(yī)生團隊進行了所有外科手術。根據(jù)腫瘤的大小、位置和CT影像學特征以及患者一般情況和肺功能選擇手術方法。對于實性病灶、混合磨玻璃病灶首選采用肺葉切除術，對純磨玻璃病灶首選采用亞肺葉切除術（肺楔形切除術或肺段切除術）。根據(jù)TNM分類第8版對疾病階段進行了重新分期。每個腫瘤都均單獨分期，以分期最高的腫瘤作為該患者的最終分期。病理分期Ⅱ期以上的患者接受輔助治療。

1.3觀察指標記錄所有患者手術方式，分析第一原發(fā)癌患者術后病理結果、總體生存曲線以及影響因素。

1.4統(tǒng)計學方法采用SPSS23.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)。通過Kaplan-Meier方法進行生存曲線分析，并使用對數(shù)秩檢驗進行單變量分析。使用Cox比例風險回歸模型進行多變量分析。P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1患者手術方式所有患者均經胸腔鏡下完成手術治療，無中轉開胸;術后1例因出血需要二次手術，2例出現(xiàn)肺部感染。術后恢復順利，圍術期無死亡病例，第一原發(fā)癌采用肺葉切除29例、肺段切除15例、肺楔形切除28例，第二原發(fā)癌采用肺葉切除20例、肺段切除4例、肺楔形切除48例，第三原發(fā)癌采用肺葉切除2例、肺段切除2例、肺楔形切除7例，其他原發(fā)癌采用肺葉切除l例、肺段切除1例、肺楔形切除3例。見表2。

2.2第一原發(fā)癌患者術后病理結果第一原發(fā)癌為腺癌的65例（90.3%），第二原發(fā)癌同樣以腺癌為主，共68例（94.4%），其中第一原發(fā)癌為腺癌合并第二原發(fā)癌為腺癌共63例（87.5%），其第二原發(fā)癌的亞型包括：浸潤性腺癌25例，微浸潤性腺癌22例，原位腺癌16例。第一原發(fā)癌病理T1期48例、T2期24例，淋巴結NO期62例、N1期4例、N2期6例。見表3。

2.3總體生存曲線分析生存分析顯示，3、5年生存率分別為91.7%（66/72）、72.2%（52/72）。見圖l。單因素分析顯示，第一原發(fā)癌直徑、T分期、N分期均為遠期生存率的影響因素（P<0.05）。見表4。

3討論

近年來，隨著肺癌的發(fā)病率不斷上升、疾病譜也在發(fā)生改變，多原發(fā)肺癌的發(fā)病率也明顯升高。對于多原發(fā)肺癌，尤其是同時性多原發(fā)肺癌，給胸外科醫(yī)師帶來了新的挑戰(zhàn)。

診斷上的挑戰(zhàn)。肺內同時發(fā)現(xiàn)多個結節(jié)，需要鑒別是同時性多原發(fā)肺癌還是單發(fā)肺癌合并肺內轉移。目前診斷標準主要以Martini-Melamed標準和美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Phvsician，ACCP）標準，各有側重點。前者以臨床和病理學為診斷標準，后者則結合了分子遺傳學，同時也強調了需要綜合臨床表現(xiàn)、影像學表現(xiàn)、病理類型及亞型、分子遺傳學特征等作出診斷。然而多數(shù)的同時性多原發(fā)肺癌是相同的病理類型，鑒別診斷仍存在一定難度。本組病例中第一原發(fā)癌為腺癌的共65例（90.3%），其中為63例（87.5%）合并不同浸潤程度的腺癌，屬于相同病理類型，為鑒別診斷增加了難度。盡管目前有多重關于分子遺傳學特征的檢測方法[11，12]，但仍存在不少爭議，難以臨床推廣。但一般認為不同亞型的腺癌、多個磨玻璃樣結節(jié)最不可能為肺內轉移[13]。本組同時性多原發(fā)肺癌患者的診斷也是參考Martini-Melamed標準，結合了臨床病史、影像學特征及術后病理結果等，結果顯示預后較好，累計5年生存率為72.2%，可能是歸因于肺內轉移得到了排除。

治療上也帶來很多困難。目前對于同時性多原發(fā)肺癌的治療尚且缺乏權威的治療指南，但多數(shù)學者認為積極的外科手術是有效的治療方法。日本學者報道一組同時性多原發(fā)肺癌患者術后5年生存率達到87%，本組患者的5年生存率也超過70%，可見外科手術治療效果良好，應該積極爭取手術機會。然而，同時性多原發(fā)肺癌的外科手術在腫瘤學的兩大原則即最大限度地切除腫瘤和最大限度地保留器官功能之間往往難以兼顧。往往因為多個病灶，考慮肺功能的保護而妥協(xié)性行肺段切除或楔形切除術，而非標準的肺葉切除術。從本研究的結果表明，患者的5年生存率與第一原發(fā)癌的手術切除方式、淋巴結是否清掃、腫瘤個數(shù)、是否同期手術等無顯著關系，但與第一原發(fā)癌直徑、T分期、N分期有顯著關系，與既往的研究結果相近[14]。由此可見，第一原發(fā)癌的分期是影響患者預后的主要因素。本研究一般把體積較大的、中央型的、進展較快的、癥狀明顯的、伴有肺門或縱隔淋巴結轉移的病灶作為第一原發(fā)癌。對于第一原發(fā)癌，條件允許時應該采取最大限度地切除，尤其是實性病灶首選采用肺葉切除術和縱隔淋巴結清掃，其他病灶則可采用亞肺葉切除以保留更多的肺功能。而對于肺功能有限的同時性多原發(fā)肺癌，并不能盲目強調擴大手術范圍或者追求進行標準的肺葉切除術，保護更多的肺功能對患者術后的生活質量甚為重要。Toufektzian等[15]研究發(fā)現(xiàn)肺葉切除及亞肺葉切除（肺段切除或楔形切除）預后較全肺切除好，而肺段切除與楔形切除預后無差異。由此可見，切除方式對于預后的作用有限，過大的手術切除術范圍并不能使患者獲益。

綜上所述，目前同時性多原發(fā)肺癌的發(fā)病率越來越高，診斷上應注意結合臨床表現(xiàn)、影像學特征、病理診斷等多方面進行;其預后與第一原發(fā)癌的直徑和分期有顯著關系，與手術方式的選擇無顯著關系。

參考文獻

[1]Arai J， TsuchivaT， Oikawa M. et al Clinical and molecular analysis ofsynchronous double lung cancers. Lung Cancer. 2012. 77（2）：281-287

[2]Cirard N，Ostrovnaya I， LauC，et al，Genomic and MutationalProfiling to Assess Clonal Relationships Between Multiple Non-Small Cell Lung Cancers. Clinical Cancer Research. 2009.15（16）：5184-5190.

[3]Rostad H.Strand TE. Naalsund A.et al.Resected SynchronousPrimary Malignant Lung Tumors：A Population-Based Studv. Annalsof Thoraric Surgery. 2008. 85（1）：200-209.

[4]Yu YC. Hsu PK. Yeh YC.et al.Surgical Results of SynchronousMultiple Primary Lung Canrers： Similar to the Stage-MatchedSolitary Primary Lung Cancers？ The Annals of Thoracir Surgery，2013. 96（6）：1966-1974.

[5]De Levn P， Moons J. Vansteenkiste J. et al Survival after resectionof synchronous hilateral lung cancer. European Journal of Cardio-Thoracic Surgery. 2008， 34（6）：1215-1222.

[6]Chang YL， Wu CT， Lee YC. Surgical treatment of synchronousmultiple primary lung canrers： Experience of 92 patients. Journal ofThoracic & Cardiovascular Surgery， 2007， 134（3）：630-637.

[7]Dai L. Yang HL. Yan WP. et al. The equivalent efficacy of mulipleoperations for multiple primary lung cancer and a single operationf'or sinole primary lung cancer. Journal of Thoracic Disease. 2016.8（5）：855-861.

[8]Kocaturk CI. Gunluoglu MZ. Cansever L. et al. Survival andprognostic factors in surgically resected synchronous multipleprimary lung cancers. European journal of cardio-thoracic surgery：official journal of the European Association for Cardio-thoracirSurgery. 2011， 39（2）：160-166.

[9]Martini N . Melamed MR. Multiple primary luno canrers. The Journalof thoracir and cardiovascular surgery. 1975.9（5）：606-612.

[IO] Travis WD. Bramhilla E， Noguchi M. et al. International Associationfor the Study of' Lung Canrer/American Thoracic Society/EuropeanRespiratory Society International Multidisciplinary Classificationof Lung Adenocarcinoma. Journal of Thoracic Oncology. 2011.6（2）：244-285.

[II] Cirard N， Deshpande C. Azzoli CG. et al. Use of Epidermal CrowthFactor Receptor/Kirsten Rat Sarcoma 2 Viral Oncogene HomologMutation Testing to Define Clonal Relationships Among MultipleLung Adenocarcinomas. Chest. 2010. 137（1）：46-52.

[12] Chen D. Mei L. Zhou Y. et al. A novel differential diagnosticmodel for multiple primary lung cancer： Differentially-expressedgene analysis of multiple primary lung cancer and intrapulmonarymetastasis. Oncology Letters， 2015. 9（3）： 1081-1088.

[13] Kozower BD. Larner JM. Detterbeck FC. et al. Special TreatmentIssues in Non-small Cell Lung Cancer： Diagnosis and Managementof' Lung Cancer. 3rd ed： American College of Chest PhysiciansEvidence-Based Clinical Practice Guidelines. Chest. 2013.143（suppl5）：e369S-e399S.

[14] Ishikawa Y. Nakayama H， Ito H， et al. Surgical Treatment forSvnchronous Primary Lung Adenocarcinomas. The Annals of

Thoracic Surgery， 2014. 98（6）： 1983-1988.

[15] Toufektzian L. Attia R. Veres L. Does the extent of resection affectsurvival in patients with synchronous nmliple primary lung cancersundergoino curative surgery？lnteractive CardioVascular andThoracir Surgery， 2014. 19（6）： 1059-1064.

[收稿日期：2020-01-13]

作者單位：528403中山市人民醫(yī)院（中山大學附屬中山醫(yī)院）