葡萄糖代謝異常相關(guān)認(rèn)知障礙及防治

吳小娟，莊曉明

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葡萄糖代謝異常相關(guān)認(rèn)知障礙及防治

吳小娟，莊曉明*

（首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100038）

葡萄糖代謝異常包括糖尿病、糖耐量減低（IGT）和空腹糖耐量（IFG）受損。研究發(fā)現(xiàn)糖代謝異常與認(rèn)知障礙相關(guān)，增加罹患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)。糖代謝異常相關(guān)的認(rèn)知障礙可能與胰島素抵抗、血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖障礙、高糖毒性有關(guān)。表觀遺傳學(xué)是研究在基因脫氧核糖核酸（DNA）編碼序列不改變的情況下，各種因素如何影響基因DNA蛋白質(zhì)表達(dá)和功能。最新研究發(fā)現(xiàn)，通過(guò)改善胰島素抵抗及表觀遺傳學(xué)方面的干預(yù)可防治糖代謝異常相關(guān)性認(rèn)知障礙。

糖尿??；葡萄糖耐受不良；空腹糖耐量受損；認(rèn)知障礙；胰島素抗藥性；表觀基因組

阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）是癡呆癥最常見(jiàn)的一種。越來(lái)越多證據(jù)支持AD存在葡萄糖利用障礙。大腦葡萄糖代謝異?？蓪?dǎo)致神經(jīng)元缺失，tau蛋白異常磷酸化和β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）的積聚。病理證實(shí)AD患者存在腦胰島素抵抗及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙。因此，de la Monte[1]提出“3型糖尿病”的假說(shuō)。輕度認(rèn)知障礙是正常腦老化與癡呆之間的過(guò)渡階段，常表現(xiàn)為輕度的記憶損害，但是總體認(rèn)知功能和生活能力正常，未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)。越來(lái)越多的研究表明，糖代謝異常人群存在不同程度的認(rèn)知障礙，增加罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)。本文對(duì)葡萄糖代謝異常相關(guān)認(rèn)知障礙的研究結(jié)果、可能機(jī)制以及治療展望作一綜述。

1 葡萄糖代謝異常與認(rèn)知障礙

1.1 2型糖尿病與認(rèn)知障礙

20世紀(jì)初，Miles等首先報(bào)道糖尿病患者有認(rèn)知功能損害。Yaffe等[2]的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究對(duì)3069名社區(qū)老人隨訪10年，對(duì)他們進(jìn)行改良簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（Modified Mini-Mental State Examination，MMMSE/3MS）和數(shù)字符號(hào)替換測(cè)試（Digit Symbol Substitution Test，DSST），并隨訪他們的血糖狀態(tài)，監(jiān)測(cè)第1年、4年、6年及10年的糖化血紅蛋白水平。結(jié)果顯示，糖尿病患者的基線(xiàn)認(rèn)知測(cè)試成績(jī)較葡萄糖代謝正常個(gè)體偏低（3MS：88.890.9；DSST：32.536.3），隨訪期間糖尿病患者的認(rèn)知測(cè)試成績(jī)下降更為明顯（3MS：-6.0-4.5；DSST：-7.9-5.7），其認(rèn)知測(cè)試成績(jī)介于糖尿病組與葡萄糖代謝正常組之間。發(fā)現(xiàn)糖尿病患者的糖化血紅蛋白水平與認(rèn)知測(cè)試成績(jī)呈負(fù)相關(guān)。糖尿病病程越長(zhǎng)及血糖控制不佳可加速腦老化。Ohara等[3]報(bào)道2型糖尿病患者AD的發(fā)病率顯著高于葡萄糖代謝正常個(gè)體，風(fēng)險(xiǎn)比達(dá)2.05。2型糖尿病患者的認(rèn)知障礙主要表現(xiàn)為處理速度下降和語(yǔ)言記憶下降。隨著年齡的增加，認(rèn)知功能損害可延伸到其他認(rèn)知域[4]。

1.2 糖耐量減低（impaired glucose tolerance，IGT）與認(rèn)知障礙

Cukierman-Yaffe等[5]針對(duì)心血管高危人群的研究發(fā)現(xiàn)，葡萄糖代謝異常人群的簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查表（Mini-Mental State Examination，MMSE）分值比葡萄糖代謝正常的個(gè)體降低0.4，血糖每上升1mmol/L，分值則降低0.06。Messier等[6]研究發(fā)現(xiàn)年輕的IGT患者詞語(yǔ)記憶下降明顯，且隨著年齡增加，認(rèn)知障礙逐漸加重。老年IGT患者則表現(xiàn)為工作記憶、詞語(yǔ)記憶、執(zhí)行能力下降。IGT增加罹患AD的風(fēng)險(xiǎn)。最新的一項(xiàng)15O-氧代水正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)顯像研究發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能正常的中年IGT患者較葡萄糖代謝正常個(gè)體在特定腦區(qū)（額葉、頂葉、顳皮質(zhì)）局部腦血流量（regional cerebral blood flow，rCBF）顯著下降。提示IGT患者在出現(xiàn)認(rèn)知障礙之前，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的腦血流量已經(jīng)存在異常[7]。

1.3 空腹糖耐量受損（impaired fasting glucose，IFG）與認(rèn)知障礙

Di Bonito等[8]對(duì)182名老年人進(jìn)行MMSE測(cè)試，發(fā)現(xiàn)MMSE分值＞28.3中IFG占3%，MMSE分值＜24.3中IFG占26.3%。IFG患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)比為9.08。Yaffe等研究發(fā)現(xiàn)，IFG患者存在即時(shí)詞語(yǔ)記憶障礙，罹患認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)較葡萄糖代謝正常的個(gè)體高40%。Gluck等[9]發(fā)現(xiàn)空腹糖耐量受損與注意執(zhí)行能力下降明顯相關(guān)。Cherbuin等[10]對(duì)266名血糖＜6.1mmol/L且認(rèn)知正常的老年人腦磁共振成像研究發(fā)現(xiàn)；在調(diào)整年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、高血壓、酗酒和吸煙因素后，高血漿葡萄糖水平與海馬和杏仁核的萎縮相關(guān)。

2 葡萄糖代謝異常引起認(rèn)知障礙的可能機(jī)制

2.1 胰島素抵抗

2.1.1 胰島素抵抗常表現(xiàn)為高胰島素血癥 慢性高胰島素血癥可下調(diào)胰島素降解酶的表達(dá)，同時(shí)胰島素可與Aβ競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，胰島素降解酶降解Aβ的活性下降，促進(jìn)Aβ沉積，導(dǎo)致神經(jīng)元退行性變，引起AD。

2.1.2 胰島素抵抗增加腦葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4（glucose transporters-4，GLUT4）的表達(dá)和易位 GLUT4主要分布于感覺(jué)皮質(zhì)、小腦、海馬、垂體和下丘腦。胰島素抵抗時(shí)可下調(diào)GLUT4的表達(dá)與易位，影響腦局部糖代謝異常。Baker等[11]對(duì)29名認(rèn)知正常的老年人進(jìn)行腦正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層攝影成像研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病前期及糖尿病患者額葉、頂葉、顳葉、扣帶回葡萄糖代謝水平降低，表現(xiàn)為類(lèi)AD樣改變。胰島素抵抗與局部腦區(qū)葡萄糖代謝呈負(fù)相關(guān)，可作為AD的風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)，且出現(xiàn)于輕度認(rèn)知障礙階段之前，還可為防治認(rèn)知障礙提供依據(jù)。

2.1.3 胰島素-胰島素信號(hào)通路及其調(diào)節(jié)的異常 胰島素在腦內(nèi)具有重要的功能，如參與神經(jīng)代謝及營(yíng)養(yǎng)、神經(jīng)調(diào)節(jié)、神經(jīng)內(nèi)分泌和學(xué)習(xí)記憶等高級(jí)智能活動(dòng)。胰島素通過(guò)胰島素-胰島素信號(hào)通路發(fā)揮其生物學(xué)作用。在嗅球、下丘腦、海馬、杏仁核、大腦皮質(zhì)存在大量胰島素受體（insulin receptor，InsR）。胰島素受體可介導(dǎo)多條信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，較為重要的有兩條：一是磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol- 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）信號(hào)途徑。另一條是絲裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號(hào)途徑。PI3K信號(hào)途徑與神經(jīng)元存活及代謝關(guān)系密切。正常情況下胰島素通過(guò)PI3K/PKB途徑調(diào)節(jié)糖原合成酶激酶-3B（glycogen synthase kinase B，GSK-3B）的活性，抑制tau蛋白的磷酸化。胰島素抵抗時(shí)，可下調(diào)胰島素受體的表達(dá)，影響胰島素受體與胰島素受體底物的結(jié)合，引起胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，導(dǎo)致tau蛋白過(guò)度磷酸化。腦內(nèi)胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙可能是AD發(fā)病的重要機(jī)制[12]。

2.2 血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖障礙

外周葡萄糖需借助GLUT以通過(guò)血腦屏障轉(zhuǎn)至大腦，GLUT1在血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞高度表達(dá)。2型糖尿病及IGT可引起血管內(nèi)皮功能障礙，從而影響葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，造成局部“功能性低血糖”。海馬組織對(duì)低血糖及低氧比較敏感，長(zhǎng)期“功能性低血糖”可引起海馬體積萎縮，導(dǎo)致海馬功能受損，引起記憶下降。Kerti等[13]發(fā)現(xiàn)，在非糖尿病患者的老年人中，糖化血紅蛋白水平與記憶力和海馬體積呈負(fù)相關(guān)。

2.3 高糖毒性

慢性高血糖可引起微血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，影響葡萄糖跨越血腦屏障，同時(shí)糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）形成增多刺激免疫應(yīng)答反應(yīng)，促進(jìn)氧化應(yīng)激的發(fā)生，超氧化物直接損害海馬神經(jīng)元，引起記憶下降[14]。

3 治療展望

葡萄糖代謝異常存在胰島素抵抗，增加認(rèn)知障礙的風(fēng)險(xiǎn)。Bourdel-Marchasson等[15]研究發(fā)現(xiàn)，改善胰島素敏感性可能是AD高危人群中二級(jí)預(yù)防的有效方法。羅格列酮（rosiglitazone）作為一種胰島素增敏劑，可改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶功能[16]。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可明顯增加外周胰島素敏感性、海馬胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高水迷宮成績(jī)[17]。Baker等[18]報(bào)道糖耐量異常的老年人進(jìn)行6個(gè)月的有氧運(yùn)動(dòng)后，可改善胰島素敏感性，提高執(zhí)行功能，降低血漿中Aβ42水平。近些年關(guān)于胰島素抵抗的表觀遺傳學(xué)研究則為防治認(rèn)知障礙帶來(lái)新的曙光。表觀遺傳學(xué)是研究在基因脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）編碼序列不改變的情況下，各種因素如何影響基因DNA蛋白質(zhì)的表達(dá)和功能。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)主要涉及基因DNA啟動(dòng)子甲基化和組蛋白乙?；潭燃拔⑿NA（microRNA）對(duì)靶基因mRNA的調(diào)節(jié)。表觀遺傳學(xué)調(diào)節(jié)的實(shí)質(zhì)是對(duì)這些調(diào)節(jié)機(jī)制相關(guān)的酶蛋白的表達(dá)和活性的調(diào)節(jié)[19]。Lahiri等[20,21]提出了生命早期環(huán)境因素可導(dǎo)致后天表觀遺傳學(xué)疾病的模型，可預(yù)測(cè)葡萄糖糖代謝異常疾病和神經(jīng)變性疾病如AD的發(fā)生。早期宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)缺乏可引起胰島素降解酶基因和SORCS1癡呆相關(guān)基因DNA甲基化異常。增加孕期的葉酸、維生素B12攝入，保證基因甲基化需要，為認(rèn)知障礙的防治開(kāi)辟了新途徑。用組蛋白脫乙酰酶的抑制劑誘導(dǎo)，使神經(jīng)元樹(shù)突及突觸的數(shù)量增加，提

高小鼠的學(xué)習(xí)行為，是一個(gè)有潛力治療學(xué)習(xí)和記憶障礙相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的藥物[22]。綜上，從改善胰島素抵抗以及表觀遺傳學(xué)方面干預(yù)為葡萄糖代謝異常相關(guān)的認(rèn)知障礙的防治提供了新方向。

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（編輯: 李菁竹）

Abnormal glucose metabolism-related cognitive impairment and its prevention and treatment

WU Xiao-Juan, ZHUANG Xiao-Ming*

(Department of Endocrinology, Fuxing Hospital, Capital Medical University, Beijing 100038, China)

Abnormal glucose metabolism includes diabetes mellitus, impaired glucose tolerance (IGT) and impaired fasting glucose (IFG). A growing number of studies is showing that abnormal glucose metabolism may correlate with cognitive impairment, and increase the risk of Alzheimer’s disease (AD) at the same time. The abnormal glucose metabolism-related cognitive impairment may be associated with insulin resistance, blood-brain barrier transport of glucose disorders, and high glucose toxicity. Epigenetics is the study of heritable changes in gene expression or cellular phenotype caused by mechanisms other than changes in the underlying DNA sequence. The latest study found that improving insulin resistance and intervention at epigenetic aspects can prevent abnormal glucose metabolism-related cognitive impairment.

diabetes mellitus; glucose intolerance; impaired fasting glucose; cognition disorders; insulin resistance; epigenomics

(2012JH29).

R581.1; R589.1; R741.041

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.090

2015?01?07;

2015?02?27

北京市西城區(qū)科技計(jì)劃項(xiàng)目（2012JH29）

莊曉明, E-mail: zhuangxiaoming101@163.com