不同Wagner分級糖尿病足患者腎損害的臨床研究

丁 維，王佳佳，陸祖謙,2*

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不同Wagner分級糖尿病足患者腎損害的臨床研究

丁 維1，王佳佳1，陸祖謙1,2*

（1安徽醫(yī)科大學(xué)306醫(yī)院臨床學(xué)院內(nèi)分泌科，合肥 230032；2解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科及全軍糖尿病診治中心，北京 100101）

探討不同嚴(yán)重程度的糖尿病足（Wagner 1～5級）患者的腎損害情況，了解糖尿病足與腎病之間的臨床關(guān)系，提高臨床實(shí)踐中對糖尿病足的診治。對解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科2009年6月至2014年6月收治的622例2型糖尿病合并糖尿病足的患者及215例2型糖尿病非足病的患者作回顧性分析，將足病與非足病各分為一組，收集相關(guān)臨床資料并檢測相關(guān)生化指標(biāo)分析糖尿病足的影響因素。將非足病、Wagner 1級、2級、3級各分為一組，Wagner 4級和5級分為一組，以尿白蛋白肌酐比值（UACR）、估算的腎小球濾過率（eGFR）為指標(biāo)分析不同程度足病的腎損害情況。應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。糖尿病足病組與非足病組相比UACR明顯升高，（78.0010.60mg/g，＜0.05），eGFR明顯下降[（100.91±44.98）（114.27±35.88）ml/（min·1.73m2），＜0.05]；多元逐步回歸分析結(jié)果顯示性別、糖尿病視網(wǎng)膜病變、血清白蛋白、尿酸、餐后2h血糖、UACR與2型糖尿病足發(fā)生、發(fā)展相關(guān)（β＝0.707、0.850、-0.183、-0.006、0.104、0.003，均＜0.05）；Wagner 3級組與Wagner 2級組相比微量白蛋白尿（UACR 30～300mg/g）發(fā)生率明顯升高 [49.7%（87/175）39.2%（67/171），2＝3.885]，Wagner 4～5級組與Wagner 3級組相比腎功能不全[eGFR＜60ml/（min·1.73m2）]的發(fā)生率明顯升高 [23.5%（43/183）11.0%（24/220），2＝11.421]，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均＜0.05）；大量白蛋白尿（UACR≥300mg/g）、腎功能不全在Wagner 3級組的發(fā)生率低于2級組，但在Wagner 4～5級組重新升高。糖尿病足Wagner分級越高，腎損害越嚴(yán)重，微量白蛋白尿較腎小球濾過率能更早提示糖尿病腎損害，Wagner 3級是腎病進(jìn)展及臨床治療的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，當(dāng)患者處于Wagner 3級時應(yīng)加強(qiáng)足部護(hù)理及腎臟保護(hù)的力度。

糖尿病，2型；糖尿病足；腎損害；尿白蛋白肌酐比值；估算的腎小球濾過率

糖尿病足（diabetic foot，DF）為2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者較嚴(yán)重的慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致非創(chuàng)傷性截肢及死亡的主要原因，已報道糖尿病患者截肢的風(fēng)險要比非糖尿病患者高15～20倍[1]，約25%的糖尿病患者會發(fā)生足病潰瘍[2]，15%糖尿病患者需截肢[3]。在合并慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease，CKD）的糖尿病患者中，DF的發(fā)病率更高，截肢率和死亡率也更高[4]。資料顯示，腎臟透析是獨(dú)立于糖尿病周圍神經(jīng)病變、血管病變及感染外的足部潰瘍預(yù)測因子[5]，Wolf等[6]的研究資料顯示，DF與腎臟功能關(guān)系密切，但是尚不清楚不同Wagner分級的DF患者的腎損害情況。因此，該研究應(yīng)用估算的腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）和尿白蛋白肌酐比值（urinary albumin to creatinine ratio，UACR）對不同Wagner分級的DF患者的腎損害情況進(jìn)行回顧性分析，了解DF發(fā)展過程中腎臟損害的變化情況，以指導(dǎo)DF的臨床診治。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇2009年6月至2014年6月在解放軍第306醫(yī)院內(nèi)分泌科住院的T2DM合并DF的患者662例，其中男性432例（65.3%），女性230例（34.7%），年齡（63.11±12.02）歲，病程（12.96±7.77）年；隨機(jī)選取T2DM非足?。╪on-diabetic foot，NDF）患者215例，其中男性118例（54.9%），女性97例（45.1%），年齡（60.85±12.81）歲，病程（11.15±7.20）年。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）按照1999年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）糖尿病標(biāo)準(zhǔn)診斷T2DM；（2）DF的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照1999年國際DF工作組（International Diabetic Foot，IDF）的定義，按Wagner診斷進(jìn)行分級；（3）按照美國糖尿病協(xié)會（American Diabetic Association，ADA；2007）關(guān)于微量白蛋白尿（microalbuminuria，MAU）診斷，采用測定即時尿標(biāo)本的UACR，UACR＜30mg/g、30～299mg/g、≥300mg/g分別為正常、微量白蛋白尿和大量白蛋白尿；（4）根據(jù)2001年腎臟病預(yù)后質(zhì)量指南（Kidney Disease Outcome Quality Initiative，K/DOQⅠ）將CKD進(jìn)行分期，以GFR為標(biāo)準(zhǔn)，分為腎功能正常（GFR＞90ml/min）、腎功能下降（60ml/min＜GFR＜90ml/min）和腎功能不全（GFR＜60ml/min）。內(nèi)生肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）是反映GFR的重要指標(biāo)，Ccr計算法采用腎臟病膳食改良（Modification of Diet in Renal Disease，MDRD）公式，即eGFR[ml/（min·1.73m2）]＝0.742（女性）×186×SCr（mg/dl）-1.154×年齡（歲）-0.203。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除1型糖尿病和其他繼發(fā)性糖尿病，紫癜性腎炎、風(fēng)濕性疾病的腎臟損害、慢性腎小球腎炎合并慢性腎功能不全、用利福平（rifampicin）后發(fā)生急性腎衰竭、甘露醇（mannitol）致滲透性腎病合并急性腎衰竭者。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床資料采集 按標(biāo)準(zhǔn)方法測量血壓、身高、體質(zhì)量，計算體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI），并記錄糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN）和糖尿病視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy，DR）病史。

1.2.2 實(shí)驗室檢查 空腹血糖（fasting plasma glucose，F(xiàn)PG）及餐后2h血糖（2-hour postprandial plasma glucose，2hPPG）采用美國強(qiáng)生血糖儀測定。自動生化儀酶法檢測血清總蛋白（total protein，TP）、白蛋白（albumin，Alb）、糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、尿酸（uric acid，UA）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglycerides，TG）和高密度脂蛋白膽固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C），UACR采用放射免疫法測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 DF組患者與NDF組患者臨床特征

DF組患者的年齡、男性所占比例、病程、收縮壓、SCr、UACR均較NDF組顯著升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；在DF組患者中，DN和DR的發(fā)生率較NDF組患者明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；營養(yǎng)學(xué)指標(biāo)：TP、Alb、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C，DF組均較NDF組降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；在DF組中，2hPPG、eGFR較NDF組降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（＜0.05）；兩組患者的舒張壓、FPG、HbAlc、BUN的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（＞0.05；表1）。

2.2 DF的影響因素

以糖尿病患者是否合并足?。?＝無足病，1＝有足?。閼?yīng)變量，對表1所有指標(biāo)行相關(guān)分析，結(jié)果顯示，性別、年齡、糖尿病病程、BMI、收縮壓、DN、DR、Alb、SCr、UA、TC、2hPPG、UACR、eGFR與2型糖尿病足相關(guān)，將所得相關(guān)項為自變量作多元逐步回歸分析。結(jié)果顯示，性別、DR、Alb、UA、2hPPG、UACR影響2型糖尿病足發(fā)生、發(fā)展（表2）。

2.3 DF組和NDF組患者不同UACR和eGFR發(fā)生率比較

校正年齡、收縮壓等混雜因素，Wagner分級與UACR和eGFR密切相關(guān)。NDF和不同Wagner分級DF患者的正常白蛋白尿發(fā)生率分別為73.8%（144/195）、47.8%（22/46；Wagner 1）、34.5%（59/171；Wagner 2）、28.0%（49/175；Wagner 3）、23.0%（31/135；Wagner 4和5）；微量白蛋白尿發(fā)生率分別為21.0%（41/195）、32.6%（15/46；Wagner 1）、39.2%（67/171；Wagner 2）、49.7%（87/175；Wagner 3）、45.2%（61/135；Wagner 4和5），Wagner 3級組與Wagner 2級組相比，微量白蛋白尿發(fā)生率明顯升高[49.7%（87/175）39.2%（67/171），2＝3.885，＜0.05]；大量白蛋白尿的發(fā)生率分別為5.2%（10/195）、19.6%（9/46；Wagner 1）、26.3%（45/171；Wagner 2）、22.3%（39/175；Wagner 3）、31.8%（43/135；Wagner 4和5），大量白蛋白尿在Wagner 3級組的發(fā)生率低于2級組，但在Wagner 4～5級組重新升高。

NDF組和不同Wagner分級DF組患者的腎功能正常的發(fā)生率分別為75.8%（150/198）、64.2%（34/53；Wagner 1）、55.1%（108/196；Wagner 2）、59.5%（131/220；Wagner 3）、54.1%（99/183；Wagner 4和5）；腎功能下降的發(fā)生率分別為18.7%（37/198）、22.6%（12/53；Wagner 1）、32.1%（63/196；Wagner 2）、29.5%（65/220；Wagner 3）、22.4%（41/183；Wagner 4和5）；腎功能不全的發(fā)生率分別為5.5%（11/198）、13.2%（7/53；Wagner 1）、12.8%（25/196；Wagner 2）、11.0%（24/220；Wagner 3）、23.5%（43/183；Wagner 4和5），Wagner 4和5級組與Wagner 3級組相比，腎功能不全的發(fā)生率明顯升高[23.5%（43/183）11.0%（24/220），2＝11.421，＜0.05]，腎功能不全在Wagner 3級組的發(fā)生率低于2級組，但在Wagner 4～5級組重新升高。

表1 NDF組與DF組一般臨床資料比較

NDF: non-diabetic foot; DF: diabetic foot; BMI: body mass index; SBP: systolic blood pressure; DBP: diastolic blood pressure; DN: diabetic nephropathy; DR: diabetic retinopathy;HbA1c: glycosylated hemoglobin A1c; TP: total protein; Alb: albumin; BUN: blood urea nitrogen; SCr: serum creatinine; UA: uric acid; TC: total cholesterol; TG: triglycerides; HDL-C: high-density lipoprotein cholesterol; LDL-C: low-density lipoprotein cholesterol; FPG: fasting plasma glucose; 2hPPG: 2-hour postprandial plasma glucose; UACR: urinary albumin to creatinine ratio; eGFR: estimated glomerular filtration rate. 1mmHg＝0.133kPa

表2 多元逐步回歸分析結(jié)果

DR: diabetic retinopathy; Alb: albumin; UA: uric acid; 2hPPG: 2-hour postprandial plasma glucose; UACR: urinary albumin to creatinine ratio

3 討 論

DF占非外傷性下肢截肢的70%～85%[7]，已成為全球性醫(yī)療護(hù)理難題。研究顯示，CKD是DF發(fā)展的獨(dú)立危險因素[8]。而慢性DF可以通過增加循環(huán)中炎癥細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素?6、腫瘤壞死因子?α[9]，或反復(fù)發(fā)作敗血癥引起急性腎損傷（acute kidney injury，AKI）[10]，或兩者兼有對腎臟造成損害，故兩者關(guān)系密切，互相影響[11]。目前尚不清楚在DF患者中，基于Wagner分級不同的DF患者腎損害的程度及其發(fā)生率。

蛋白尿的程度與腎小球硬化和腎小管間質(zhì)纖維化進(jìn)展密切相關(guān)[12]。然而MAU不能提示早期腎病的腎小球功能[13]，GFR可提示腎小球濾過和腎小管重吸收功能。研究資料顯示，GFR每10ml/min變化是DF的獨(dú)立預(yù)測因子。故在探討DF腎損害情況時對MAU和GFR均需要進(jìn)行分析。UACR與尿白蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）有較好的相關(guān)性、一致性和較小的誤差，并且較UAER檢測簡單、快捷，故本研究以UACR作為MAU的診斷指標(biāo)[14]。本研究采用MDRD校正公式計算得出的eGFR來評估GFR。

本研究結(jié)果顯示，隨Wagner分級越高，正常UACR和正常eGFR的發(fā)生率大體趨勢逐漸下降，提示隨Wagner分級越高，腎損害越嚴(yán)重；Wagner 3級組MAU的發(fā)生率較Wagner 2級組明顯升高，Wagner 3級組腎功能不全發(fā)生率較Wagner 2級組無升高直到Wagner 4～5級組才明顯升高，提示MAU出現(xiàn)明顯異常的病程階段較GFR早，MAU較GFR更早提示糖尿病引起的腎損害；大量白蛋白尿、腎功能不全在Wagner 3級組的發(fā)生率低于2級組，分析原因一方面可能為Wagner 2級潰瘍傷口較輕，機(jī)體有更好的組織儲備（即神經(jīng)體液反應(yīng)、營養(yǎng)物質(zhì)代謝、內(nèi)臟功能等），Wagner 3級傷口已深及骨髓，局部組織存在大量壞死，血液循環(huán)嚴(yán)重不良，在這種惡劣的環(huán)境下，腎損害的影響不那么突出，Wagner 3級及以上患者多伴有不同程度的營養(yǎng)不良，蛋白及肌酐較低，故相應(yīng)的UACR會偏低，由肌酐估算出的eGFR會偏高。另一方面Wagner 3級已引起臨床醫(yī)師對糖尿病腎損害的重視，往往在這一級會使用多學(xué)科聯(lián)合治療并且較為有效，但隨足病發(fā)展至Wagner 4～5級腎功能還是不可避免明顯下降，最終可能進(jìn)展為終末期腎病或需要透析治療。

多元逐步回歸分析顯示DF除與腎損害相關(guān)外還與多個因素相關(guān)。男性、合并DR、Alb降低、UA升高、2hPPG異常都與DF的發(fā)生、發(fā)展顯著相關(guān)，在臨床工作中對這些人群需更加嚴(yán)格的檢查和治療。

本研究采用單中心研究，其優(yōu)點(diǎn)是在診斷、治療和錄入電子檔案都按照統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。但本研究也有不足，MDRD公式由SCr計算得出eGFR，雖已校正SCr測定中影響GFR評價的因素，但仍有研究提出此公式有缺陷包括可能低估GFR值[15]，若要進(jìn)一步準(zhǔn)確測定GFR，可能需要采用同位素法或測定血清胱抑素C[16]。

綜上所述，DF與CKD關(guān)系密切，兩者在彼此病程發(fā)展中都有促進(jìn)的作用。在臨床工作中建議對DF患者常規(guī)篩查是否存在腎損害，包括MAU和GFR。Wagner 3級是腎病進(jìn)展及臨床治療的轉(zhuǎn)折點(diǎn)，在該階段鼓勵多學(xué)科聯(lián)合護(hù)理足部潰瘍和保護(hù)腎功能，可以有效地延緩足病及腎病的發(fā)展，提高患者生活質(zhì)量，但隨足病發(fā)展到Wagner 4～5級時，腎功能還是會不可挽救地進(jìn)一步惡化。

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（編輯: 周宇紅）

Clinical analysis on kidney damage in diabetic foot patients with different Wagner grades

DING Wei1, WANG Jia-Jia1, LU Zu-Qian1,2*

(1Department of Endocrinology, No. 306 Clinical College, Anhui Medical University, Hefei 230032, China;2Department of Endocrinology, Center for Diabetes Mellitus Diagnosis and Treatment, Chinese PLA Hospital No. 306, Beijing 100101, China)

To investigate the kidney damage of the patients who have different severity of diabetic foot (Wagner grades 1 to 5) and investigate the relationship of diabetic foot with kidney disease in order to improve the clinical practice for diagnosis and treatment for diabetic foot.A retrospective study was carried out on 622 type 2 diabetes mellitus (T2DM) patients with diabetic foot and 215 T2DM patients of non-foot disease admitted to the Department of Endocrinology of Chinese PLA Hospital No.306 from June 2009 to June 2014. Their clinical data were collected and biochemical indicators were measured. The patients with non-foot disease or Wagner grades l to 3 were assigned into a group, and those with Wagner grades 4 to 5 into another group. Urinary albumin/creatinine ratio (UACR) and estimated glomerular filtration rate (eGFR) were used to evaluate the kidney damage. The relationship of the renal function with varying degrees of diabetic foot was analyzed by SPSS19.0 software.The diabetic foot group had significantly higher UACR (78.0010.60mg/g,＜0.05), but lower eGFR [(100.91±44.98)(114.27±35.88)ml/min·1.73m2,＜0.05] when compared with the non-foot group. Multivariate stepwise regression analysis indicated that gender, diabetic retinopathy, serum albumin, uric acid, 2-hour postprandial plasma glucose (2hPPG), UACR were associated with the incidence and development of type 2 diabetic foot (β＝0.707, 0.850,-0.183,-0.006, 0.104, 0.003, all＜0.05). The incidence of microalbuminuria (UACR 30?300mg/g) were significantly higher in the patients with Wagner grade 3 than those with grade 2 [49.7% (87/175)39.2% (67/171),2＝3.885]. The ratio of renal insufficiency [eGFR＜60ml/(min·1.73m2)] was obviously higher in those with Wagner grades 4?5 compared with those with grade 3 [23.5% (43/183)11.0% (24/220),2＝11.421, all＜0.05]. Those with Wagner grade 3 had less incidences of macroalbuminuria (UACR≥300mg/g) and renal insufficiency than those with grade 2, but the incidences were increased again in those with Wagner grades 4?5.The higher the Wagner classification grade is for diabetic foot, the more severe the kidney damage is. Microalbuminuria is superior to GFR to suggest kidney damage in diabetic patients. Wagner grade 3 is a turning point of the deterioration of kidney damage and clinical treatment. Clinicians should strengthen foot care and kidney protection when the patient is in Wagner grade 3.

diabetes mellitus, type 2; diabetic foot; kidney damage; urinary albumin to creatinine ratio; estimated glomerular filtration rate

R587.2

A

10.11915/j.issn.1671-5403.2015.05.082

2015?02?02;

2015?04?03

陸祖謙，E-mail: Luzuqian@vip.sina.com