布地奈德聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)氣管內(nèi)注入防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的效果

饒軍 程賢高 李曉春

摘要：目的 ?探討布地奈德聯(lián)合肺表面活性物質(zhì)（PS）與單獨(dú)應(yīng)用PS對(duì)支氣管肺發(fā)育不良（BPD）的影響。方法 ?選取2018年8月～2020年6月我院新生兒科收治的64例新生兒呼吸窘迫綜合征早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象，以入院時(shí)間順序隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各32例。對(duì)照組給予PS氣管（氣管插管或LISA管）內(nèi)滴入，觀察組給予布地奈德聯(lián)合PS氣管（氣管插管或LISA管）內(nèi)滴入，比較兩組用藥前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)、呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、吸氧時(shí)間、住院時(shí)間、BPD發(fā)生率、PS重復(fù)給藥率及并發(fā)癥發(fā)生率。結(jié)果 ?給藥后，兩組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于給藥前，PaCO2低于給藥前，且觀察組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、吸氧時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組BPD發(fā)生率、PS重復(fù)使用率低于對(duì)照組（15.63% vs 37.50%）、（3.13% vs 21.88%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 ?對(duì)早產(chǎn)兒氣管插管或LISA管下滴入布地奈德聯(lián)合PS治療，可改善患兒肺功能指標(biāo)，抑制炎癥反應(yīng)，有效防止早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生幾率，不增加其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且可縮短呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、總吸氧時(shí)間、住院時(shí)間，并降低PS的重復(fù)使用率。

關(guān)鍵詞：早產(chǎn)兒;支氣管肺發(fā)育不良;布地奈德;肺表面活性物質(zhì)

中圖分類號(hào)：R722.6 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2020.23.043

文章編號(hào)：1006-1959（2020）23-0147-03

Abstract：Objective ?To investigate the effects of budesonide combined with pulmonary surfactant（PS） and PS alone on bronchopulmonary dysplasia（BPD）.Methods ?From August 2018 to June 2020， 64 premature infants diagnosed with neonatal respiratory distress syndrome were selected from neonatology department of our Hospital.The patients were randomly divided into the observation group and the control group according to the order of admission，32 cases in each group.Observation group received budesonide combined with PS trachea （tracheal intubation or LISA tube） drip，the control group only received PS trachea （tracheal intubation or LISA tube） drip.To analyze the arterial blood gas indexes of the two groups before and after drug administration and compare the ventilator use time， oxygen intake time， hospital stay time， BPD incidence， PS repetition rate and complication rate between the two groups.Results ?After administration， the pH value， PaO2， PaO2/FiO2 of the two groups were higher than before administration， PaCO2 was lower than before administration， and the pH value， PaO2， PaO2/FiO2 of the observation group were higher than those of the control group， and PaCO2 was lower than the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the observation group's ventilator application time， oxygen inhalation time， and hospital stay were shorter than those of the control group，the difference was statistically significant （P<0.05）; the observation group's incidence of BPD and PS repeated use rate was lower than the control group （15.63% vs 37.50%）， （3.13% vs 21.88%）， the difference was statistically significant （P<0.05）; the complication rate between the two groups was not statistically significant （P>0.05）.Conclusion ?Intratracheal intubation or LISA tube infusion of budesonide combined with PS therapy in premature infants can improve lung function indicators， inhibit inflammation， and effectively prevent the incidence of bronchopulmonary dysplasia in premature infants without increasing other complications. Risk， shorten the ventilator application time， total oxygen inhalation time， hospital stay， and reduce the repetitive use rate of PS.

Key words：Premature infant;Bronchopulmonary dysplasia;Budesonide;Pulmonary surfactant

隨著我國(guó)二胎政策的全面開放、孕母的高齡，早產(chǎn)兒的出生率越來(lái)越高，尤其是極低出生體重兒。由于生后及時(shí)的救治、醫(yī)學(xué)設(shè)備的更新及臨床診療技術(shù)的不斷發(fā)展，其存活率也大大提高，相應(yīng)的支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）的發(fā)病率也有逐年上升的趨勢(shì)。據(jù)報(bào)道[1，2]，體重<1500 g早產(chǎn)兒中BPD發(fā)生率由2006～2008年的19.3%上升至2019年的25%。研究表明[3，4]，BPD為嬰幼兒喘息的高危因素，且與反復(fù)的呼吸道感染有關(guān)，影響心肺功能并提高了再入院率和死亡率，增加了遠(yuǎn)期并發(fā)慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）的風(fēng)險(xiǎn)。這不僅降低了患兒往后的生存質(zhì)量，增加了并發(fā)后遺癥的可能，同時(shí)其也是成人疾病兒童起源的重要原因之一[5-8]。目前BPD治療尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，一般采取綜合治療，包括營(yíng)養(yǎng)支持、限制液體、呼吸支持、PS、產(chǎn)后應(yīng)用激素及抗感染治療等[9]。本研究主要探討在經(jīng)氣管內(nèi)給藥（氣管插管或LISA管）條件下利用馬蘭戈尼效應(yīng)，即以PS為載體，將布地奈德氣管內(nèi)滴入預(yù)防早產(chǎn)兒BPD發(fā)生的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料 ?選取2018年8月～2020年6月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬安慶醫(yī)院新生兒科收治的64例新生兒呼吸窘迫綜合征（NRDS）明確的早產(chǎn)兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①出生體重低于1500 g或胎齡≤32周（NRDS診斷依據(jù)諸福棠實(shí)用兒科學(xué)第8版診斷標(biāo)準(zhǔn)）;②均需要呼吸機(jī)輔助通氣（機(jī)械輔助通氣或無(wú)創(chuàng)CPAP）。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性發(fā)育異常的患兒（畸形、先天性心臟病、先天性遺傳代謝性疾病等）。將入選病例以入院順序隨機(jī)分成觀察組和對(duì)照組，各32例。對(duì)照組男15例，女17例;體重1100～1590 g，平均體重（1403.75±133.56）g;胎齡27～32周，平均胎齡（30.20±1.01）周。觀察組男18例，女14例;體重1000～1610 g，平均體重（1379.69±134.37）g;胎齡29～32周，平均胎齡（30.63±0.84）周。兩組性別、體重、胎齡比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，患兒家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2方法 ?確診的患兒及時(shí)予以氣管插管同時(shí)開展機(jī)械通氣治療（或者無(wú)創(chuàng)CPAP）、感染預(yù)防、營(yíng)養(yǎng)支持、保暖、吸痰等對(duì)癥支持治療。并在此條件下，對(duì)照組患兒在出生后24 h內(nèi)，于氣管插管或LISA管下滴入固爾蘇（意大利Chiesi Farmaceutici S.p.A.，注冊(cè)證號(hào)H20080428，規(guī)格：240 mg/支）200 mg/kg。觀察組患兒在對(duì)照組條件下聯(lián)合使用布地奈德（阿斯利康，注冊(cè)證號(hào)H20140475，規(guī)格：2 ml∶1 mg/支），即于氣管內(nèi)滴入布地奈德0.25 mg/kg。所有患兒在注入藥物前均需充分吸痰，注入藥物后6 h避免吸痰。

1.3觀察指標(biāo) ?比較兩組用藥前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)（pH值、PaO2、PaCO2及PaO2/FiO2）、呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、吸氧時(shí)間、住院時(shí)間、BPD發(fā)生率、PS重復(fù)給藥率及并發(fā)癥發(fā)生率（高血糖、高血壓、消化道出血穿孔、肺出血、氣胸、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、壞死性小腸結(jié)腸炎、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變、院內(nèi)感染等）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 ?所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用？字2檢驗(yàn)。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組給藥前后動(dòng)脈血?dú)庵笜?biāo)比較 ?給藥后，兩組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于給藥前，PaCO2低于給藥前，且觀察組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2兩組臨床指標(biāo)比較 ?觀察組呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、吸氧時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

2.3兩組BPD發(fā)生率、PS重復(fù)率及并發(fā)癥發(fā)生率比較 ?觀察組BPD發(fā)生率、PS重復(fù)使用率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。觀察組出現(xiàn)6例并發(fā)癥，分別是動(dòng)脈導(dǎo)管未閉3例、膽汁淤積癥2例、高血糖1例;對(duì)照組出現(xiàn)8例并發(fā)癥，分別是壞死性小腸結(jié)腸炎2例、膽汁淤積癥2例、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉3例、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變1例;兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3討論

BPD是早產(chǎn)兒，尤其是極低出生體重兒呼吸系統(tǒng)常見疾病，其發(fā)病機(jī)制是由于早產(chǎn)兒肺表面活性物質(zhì)缺乏及肺微血管發(fā)育不良，當(dāng)暴露于高濃度氧、機(jī)械通氣、病原體感染等不利因素下增高了肺部炎癥的風(fēng)險(xiǎn)，促使大量炎癥因子及趨化因子釋放，同時(shí)早產(chǎn)兒清除氧自由基能力差，從而引起嚴(yán)重氧化應(yīng)激，使得PS失活，肺順應(yīng)性降低，潮氣量減少，無(wú)效腔增加，通氣血流比值失調(diào)，肺部血管重建，最終肺纖維化導(dǎo)致了BPD的發(fā)生[10]。

雖然目前國(guó)內(nèi)外對(duì)于BPD并沒有明確的診療指南，有研究表明[11，12]，對(duì)早產(chǎn)兒初期（生后96 h）或早中期（生后7～14 d）應(yīng)用糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療有利于盡早撤機(jī)，減少了BPD的發(fā)生，防止氣胸和肺不張的出現(xiàn)，避免了再次插管及PS重復(fù)應(yīng)用;但同時(shí)可增加高血糖、高血壓、消化道出血及消化道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)，甚至在長(zhǎng)期隨訪結(jié)果中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)異常與腦性癱瘓的情況出現(xiàn)。而吸入性糖皮質(zhì)激素（布地奈德）直接作用于患兒的終末氣管和肺泡，迅速降低IL-1、IL-6、IL-8等炎癥因子水平，還可減少組胺的釋放，使支氣管平滑肌得以松弛，解除氣道痙攣，改善通氣，進(jìn)而改善NRDS病情，縮短呼吸機(jī)及吸氧時(shí)間[13，14]。因此，相比較全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，局部應(yīng)用具有副作用小，抗炎效果明顯等優(yōu)勢(shì)。但是糖皮質(zhì)激素霧化吸入僅有利于緩解BPD的進(jìn)展，影響其嚴(yán)重程度，并不能有效降低其發(fā)病率，可能與霧化吸收藥量少及無(wú)法到達(dá)終末支氣管和外周肺泡有關(guān)。

本研究旨在利用馬蘭戈尼效應(yīng)，即利用表面張力大的液體對(duì)其周圍表面張力小的液體的拉力強(qiáng)，產(chǎn)生表面張力梯度，使液體從表面張力低向張力高的方向流動(dòng)，以PS為載體，氣管插管或LISA管條件下滴入布地奈德，產(chǎn)生對(duì)流流動(dòng)，使得布地奈德到達(dá)終末氣管及外周肺泡表面[15]，結(jié)果顯示給藥后，兩組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于給藥前，PaCO2低于給藥前，且觀察組pH值、PaO2、PaO2/FiO2高于對(duì)照組，PaCO2低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、吸氧時(shí)間、住院時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明與單用PS治療比較，聯(lián)合氣管內(nèi)滴入布地奈德治療提高早產(chǎn)兒血pH值、PaO2及PaO2/FiO2，降低PaCO2，并縮短了呼吸機(jī)使應(yīng)用時(shí)間、總吸氧時(shí)間及住院時(shí)間;從防止BPD的發(fā)生效果上看，單用PS治療的發(fā)生率為37.50%，聯(lián)合給藥治療發(fā)生率為15.63%，提示聯(lián)合治療效果優(yōu)勢(shì)明顯，但入選的兩組病例BPD的發(fā)生率較高，這可能與選取病例胎齡較小、體重較低有關(guān)。從兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較，聯(lián)合給藥治療組并發(fā)癥發(fā)生率為18.75%，而單用PS治療為25.00%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），故布地奈德聯(lián)合PS應(yīng)用并不會(huì)增加患兒高血壓、高血糖、氣胸、肺出血、NEC、ROP及院內(nèi)感染等并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，對(duì)呼吸窘迫早產(chǎn)兒氣管插管或LISA管下滴入布地奈德聯(lián)合PS治療，可改善患兒肺功能指標(biāo)，抑制炎癥反應(yīng)，有效防止早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生，不增加其他并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且可縮短呼吸機(jī)應(yīng)用時(shí)間、總吸氧時(shí)間、住院時(shí)間，降低PS的重復(fù)使用率。

參考文獻(xiàn)：

[1]早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良調(diào)查協(xié)作組.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率及高危因素的多中心回顧調(diào)查分析[J].中華兒科雜志，2011，49（9）：655-662.

[2]江蘇省新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房母乳質(zhì)量改進(jìn)臨床研究協(xié)作組.多中心回顧性分析極低及超低出生體重兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床特點(diǎn)及高危因素[J].中華兒科雜志，2019，57（1）：33-39.

[3]Bassler D.Inhalation or Instillation of Steroids for the Prevention of Bronchopulmonary Dysplasia[J].Neonatology，2015，107（4）：358.

[4]Patel RM.Does early treatment with inhaled budesonide prevent death or bronchopulmonary dysplasia in extremely preterm infants？[J].Acta Paediatr，2017，106（4）：683.

[5]陳瓊?cè)A，鄭敬陽(yáng)，張圳杰，等.嬰幼兒反復(fù)喘息136例病因分析[J].福建醫(yī)藥雜志，2019，41（6）：12-15.

[6]黎丹華，周華濤，林娓嫻，等.支氣管肺發(fā)育不良患兒呼吸系統(tǒng)預(yù)后及肺功能評(píng)估的研究[J].國(guó)際兒科學(xué)雜志，2020，47（3）：217-220.

[7]Cardoen F，Vermeulen F，Proesmans M，et al.Lung function evolution in children with old and new type bronchopulmonary dysplasia：a retrospective cohort analysis[J].Eur J Pediatr，2019，178（12）：1859-1866.

[8]王丹丹，孫健偉，高峰，等.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的病因及治療進(jìn)展[J].現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)，2020，46（1）：69-72.

[9]朱逸馨，張華.早產(chǎn)兒新型支氣管肺發(fā)育不良研究進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2018，25（8）：27-30.

[10]丁悅，唐麗君，黃為民.早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的診治新進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2012，27（2）：141-146.

[11]Halliday HL，Ehrenkranz RA，Doyle LW.Early postnatal（<96 hours）corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2003（1）：CD001146.

[12]Halliday HL，Ehrenkranz RA，Doyle LW.Early（<8 days）postnatal corticosteroids for preventing chronic lung disease in preterm infants[J].Cochrane Database Syst Rev，2010（1）：CD001146.

[13]余靜，喻婷婷.不同劑型布地奈德聯(lián)合肺泡表面活性物質(zhì)治療新生兒呼吸窘迫綜合征的臨床分析[J].中華肺部疾病雜志（電子版），2018，11（4）：416-420.

[14]黃進(jìn)潔，閆玉琴，李志光，等.布地奈德防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2020，36（4）：390-392.

[15]Yeh TF，Chen CM，Wu SY，et al.Intra-tracheal Administration of Budesonide/Surfactant to Prevent Bronchopulmonary Dysplasia[J].Am J Respir Crit Care Med，2016，193（1）：86-95.

收稿日期：2020-09-01;修回日期：2020-09-26

編輯/杜帆