右美托咪定對(duì)不同組織系統(tǒng)離子通道的作用

張曉曉，馬岳，胡越成，李樹華

(1.天津市公安醫(yī)院麻醉科，天津300040； 2.天津市胸科醫(yī)院心內(nèi)科，天津300051)

右美托咪定作為α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑，通過(guò)激活α2腎上腺素能受體，產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、止痛等藥理作用[1]。右美托咪定最早通過(guò)靜脈注射的方式對(duì)進(jìn)行機(jī)械通氣的成人進(jìn)行鎮(zhèn)靜，后來(lái)才允許在術(shù)中和術(shù)前作為鎮(zhèn)靜劑使用。不同于丙泊酚等鎮(zhèn)靜劑，右美托咪定不作用于γ-氨基丁酸受體。相較于傳統(tǒng)的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可樂(lè)定，右美托咪定對(duì)α2腎上腺素能受體有更好的選擇性。右美托咪定的藥理作用決定了其鎮(zhèn)靜作用具有易被喚醒以及對(duì)呼吸影響小的特點(diǎn)，其不良反應(yīng)主要限于血流動(dòng)力學(xué)的改變，包括因血管收縮以及副交感神經(jīng)激活引起的高血壓、低血壓以及心動(dòng)過(guò)緩等[2]。目前，右美托咪定廣泛用于臨床麻醉，臨床研究也主要集中于不同手術(shù)麻醉中的用量和用法，而實(shí)驗(yàn)研究主要集中于對(duì)不同臟器組織，特別是循環(huán)、神經(jīng)以及內(nèi)分泌等系統(tǒng)缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的探討，其中一個(gè)重要的機(jī)制是通過(guò)不同離子通道發(fā)揮作用?，F(xiàn)就右美托咪定對(duì)不同組織器官各離子通道的作用予以綜述。

1 右美托咪定對(duì)不同組織系統(tǒng)鈉通道的作用

在臨床應(yīng)用中，右美托咪定會(huì)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生作用，最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為低血壓和心動(dòng)過(guò)緩。Chrysostomou等[3]已經(jīng)證明，右美托咪定可能對(duì)某些心律失常有治療作用，而電壓門控的鈉離子通道被認(rèn)為是右美托咪定和其他抗心律失常藥物的重要靶點(diǎn)。研究已經(jīng)證明，右美托咪定可有效抑制神經(jīng)元和骨骼肌的鈉離子通道[4]。在電壓門控鈉通道的9個(gè)已知的功能性α-亞基中，Nav1.5是最相關(guān)的心臟鈉通道，Stoetzer等[5]通過(guò)進(jìn)一步研究證實(shí)，右美托咪定可通過(guò)與心臟鈉通道Nav1.5的相互作用(主要為強(qiáng)直阻滯)，抑制心臟鈉通道，從而產(chǎn)生心動(dòng)過(guò)緩等不良反應(yīng)。

Maruta等[4]對(duì)培養(yǎng)的牛腎上腺嗜鉻細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，證明了右美托咪定以濃度依賴性的方式通過(guò)抑制Nav1.7而減少藜蘆定誘導(dǎo)的鈉離子的流入，且獨(dú)立于其對(duì)α2腎上腺素能受體的激動(dòng)作用；此外，右美托咪定與利多卡因的組合也增強(qiáng)了每種藥物對(duì)Nav1.7的抑制作用。Gu等[6]通過(guò)對(duì)成年大鼠背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑右美托咪定能夠以劑量依賴性的方式在小直徑急性分離的背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中減少抗河豚毒素的Nav1.8電流，且右美托咪定可通過(guò)增加激活閾值和減少動(dòng)作電位發(fā)射來(lái)降低小感覺(jué)神經(jīng)元的興奮性，而這種對(duì)Nav1.8電流的抑制作用可完全被選擇性α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑的拮抗劑阻斷，提示α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑可能直接參與背根神經(jīng)節(jié)誘導(dǎo)的Nav1.8活性的變化。Im等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠的三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中，右美托咪定也可抑制鈉通路，且可能是其發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制。右美托咪定還可通過(guò)影響鈉離子電流，減輕急性肺損傷大鼠模型引發(fā)的肺水腫，進(jìn)一步表明右美托咪定可通過(guò)劑量依賴性的方式抑制鈉離子電流，從而改善肺上皮鈉離子通道的活性[8]。

以上研究均證實(shí)，右美托咪定通過(guò)影響鈉離子通道發(fā)揮對(duì)循環(huán)、神經(jīng)及呼吸等系統(tǒng)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用，而右美托咪定對(duì)鈉離子通道的作用主要體現(xiàn)在與電壓門控鈉通道中不同亞基的相互作用，抑制鈉離子電流，從而起到阻斷鈉離子的作用，而且該作用呈劑量依賴性。

2 右美托咪定對(duì)不同組織系統(tǒng)鉀通道的作用

鉀通道中相關(guān)研究較多的是敏感的KATP通道。KATP通道是由成孔的Kir6.x和調(diào)節(jié)性磺酰脲受體兩個(gè)亞基組成的異八聚體蛋白[9]。右美托咪定通過(guò)激活組織細(xì)胞線粒體KATP通道對(duì)缺血再灌注條件下的組織起到保護(hù)作用[10]。這些通道在神經(jīng)、內(nèi)分泌和循環(huán)系統(tǒng)中廣泛表達(dá)。

2.1神經(jīng)系統(tǒng) 右美托咪定可對(duì)腦缺血再灌注損傷起到一定的保護(hù)作用。腦缺血再灌注損傷的病理過(guò)程非常復(fù)雜，活性氧類和脂質(zhì)過(guò)氧化的釋放起重要作用。身體受到傷害性刺激時(shí)，會(huì)產(chǎn)生大量的活性氧類，活性氧類可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致血管通透性增加，破壞血腦屏障[11]。通過(guò)活性氧類與細(xì)胞膜磷脂多不飽和脂肪酸的反應(yīng)制備了大量的有毒脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物，脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物的持續(xù)作用破壞了細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的完整性，導(dǎo)致信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常、促進(jìn)凋亡基因的激活、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、破壞線粒體的呼吸功能以及擾亂能量代謝等，對(duì)生物體造成極大傷害[12]。超氧化物歧化酶是最重要的抗氧化酶和氧自由基清除劑之一，可以保護(hù)細(xì)胞免受氧自由基的損害。在腦缺血再灌注前立即使用右美托咪定，超氧化物歧化酶水平會(huì)顯著升高，丙二醛水平則顯著降低[10]，表明右美托咪定可以促進(jìn)腦缺血再灌注損傷過(guò)程中清除氧自由基的能力，減少氧自由基的產(chǎn)生和其他內(nèi)源性有害因子，發(fā)揮腦保護(hù)作用，有效保護(hù)神經(jīng)元功能；線粒體KATP通道的開放可使鉀離子內(nèi)部流動(dòng)加速，電壓依賴性鈣離子通道關(guān)閉，導(dǎo)致鈣離子內(nèi)部流動(dòng)減少，線粒體鈣離子超載和活性氧類釋放；線粒體KATP通道的開放還可以增加基質(zhì)的線粒體滲透壓，維持細(xì)胞膜電位的穩(wěn)定性；因此，脂肪酸氧化和電子轉(zhuǎn)移過(guò)程順利進(jìn)行，使ATP產(chǎn)生增加，可減少大鼠腦梗死面積；在使用特異性線粒體KATP通道阻滯劑后，給予右美托咪定的腦缺血再灌注損傷大鼠腦的保護(hù)作用減弱，也驗(yàn)證了這一觀點(diǎn)[10]。

Minaei和Haghdoost-Yazdi[13]通過(guò)研究指出，右美托咪定可激活KATP通道，從而降低對(duì)帕金森病的誘導(dǎo)作用。鉀通道還可介導(dǎo)心房鈉尿肽、西地那非、硫化氫及褪黑素等物質(zhì)的神經(jīng)保護(hù)作用[14-17]。Sun等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，含有Kir6.2亞基的KATP通道對(duì)預(yù)防腦缺血的神經(jīng)保護(hù)起重要作用。另有研究者通過(guò)含Kir6.2亞基的KATP通道過(guò)表達(dá)的小鼠進(jìn)一步證實(shí)了Kir6.2亞基在針對(duì)缺氧缺血的神經(jīng)保護(hù)中的關(guān)鍵作用[19]，但其他亞基在神經(jīng)保護(hù)中的作用仍需進(jìn)一步評(píng)估。因含有Kir6.2亞基的KATP通道在大腦中普遍表達(dá)，故右美托咪定可發(fā)揮對(duì)腦缺血的保護(hù)作用。

除傳統(tǒng)的KATP通道外，Chen等[20]通過(guò)對(duì)處理后的小鼠的神經(jīng)元進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)右美托咪定的藥理作用不局限于α2腎上腺素能受體，還可對(duì)多種離子通道發(fā)揮作用，增加G蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流鉀離子電流，并抑制超極化引起內(nèi)向電流，在分化的NG108-15神經(jīng)元細(xì)胞中，右美托咪定以劑量和狀態(tài)依賴性方式對(duì)鉀離子電流產(chǎn)生抑制作用。

2.2內(nèi)分泌系統(tǒng) 先前的研究證實(shí)，腎上腺素和可樂(lè)定(α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑)可通過(guò)G蛋白依賴的機(jī)制抑制胰島β細(xì)胞的電活動(dòng)，從而抑制胰島素的分泌[21]。Kodera等[22]對(duì)大鼠進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定和美托咪定通過(guò)作用于α2腎上腺素能受體與百日咳毒素敏感的鳥苷三磷酸結(jié)合蛋白通道，導(dǎo)致鉀通路的活化及鈣離子通路的抑制，從而抑制胰島素的分泌；但給予大鼠KATP通道特異性阻滯劑后，美托咪定抑制胰島素分泌的程度未受到影響，表明KATP通道未參與美托咪定相關(guān)的胰島素分泌抑制。與此同時(shí)，有研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可通過(guò)Kir6.0亞基對(duì)大鼠血管平滑肌細(xì)胞的血管KATP通道產(chǎn)生直接的抑制作用，并進(jìn)一步導(dǎo)致血管收縮[23]。這可能與不同組織中KATP通道組成的不同有關(guān)。

2.3循環(huán)系統(tǒng) 在循環(huán)系統(tǒng)中，肺動(dòng)脈高壓是一個(gè)罕見(jiàn)但不斷進(jìn)展的臨床問(wèn)題。長(zhǎng)期以來(lái)，人們一直認(rèn)為鉀通道活性降低是肺動(dòng)脈高壓潛在的病理學(xué)基礎(chǔ)[24]。Liu等[25]的研究證實(shí)，右美托咪定預(yù)處理可通過(guò)抑制炎癥途徑來(lái)保護(hù)脂多糖誘導(dǎo)的急性肺損傷，潛在的機(jī)制可能是右美托咪定部分上調(diào)了caveolin-1的表達(dá)，這可能與KATP通道有關(guān)。電壓依賴性鉀通道是肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞興奮性的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，與肺動(dòng)脈高壓相關(guān)的多種刺激(低氧、厭食等因素)均可降低肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的電壓依賴性鉀通道電流[24]。編碼KATP通道基因的突變可以導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，但目前關(guān)于突變相關(guān)的機(jī)制尚未明確。KATP通道激動(dòng)劑可導(dǎo)致血管平滑肌舒張，進(jìn)而對(duì)肺動(dòng)脈高壓有一定的治療效果。但傳統(tǒng)的KATP通道開放劑在擴(kuò)張肺血管的同時(shí)還可引起高血容量，從而加重肺動(dòng)脈高壓。因此，治療藥物的重要性是特異性作用于肺血管，避免對(duì)全身系統(tǒng)產(chǎn)生繼發(fā)性的代償性血容量增加。右美托咪定因?qū)ATP通道有一定的激活作用，故對(duì)肺動(dòng)脈高壓可能有治療效果，但目前尚無(wú)治療肺動(dòng)脈高壓的相關(guān)研究[26]。

目前的研究證實(shí)，右美托咪定可減輕心肌的缺血再灌注損傷，其機(jī)制主要涉及增強(qiáng)糖原合酶激酶3β的磷酸化[27]、調(diào)節(jié)乳酸信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[28]以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白通路[29]和腺苷酸活化蛋白激酶/磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/內(nèi)皮型一氧化氮合酶信號(hào)通路[30]等，但尚未證實(shí)上述機(jī)制是否與KATP通道相關(guān)，尚需進(jìn)一步研究。

3 右美托咪定對(duì)不同組織系統(tǒng)鈣通道的作用

心肌的缺血再灌注損傷是缺血性心臟病或心臟手術(shù)后患者發(fā)病或死亡的主要因素[31-32]。目前已有相關(guān)研究分析了參與心肌缺血再灌注損傷過(guò)程中的各種分子和細(xì)胞機(jī)制[33-34]。其中，細(xì)胞內(nèi)鈣離子的超負(fù)荷是導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和細(xì)胞死亡的關(guān)鍵因素[35]。已有相關(guān)研究證實(shí)，右美托咪定可改善心臟術(shù)后患者的預(yù)后并降低病死率[36]。在缺血前，對(duì)心肌缺血再灌注的大鼠模型使用右美托咪定可通過(guò)激活α2腎上腺素能受體而抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少心肌梗死的面積[37]。但右美托咪定是否通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)發(fā)揮心臟保護(hù)作用目前尚不清楚。有研究表明，右美托咪定的預(yù)處理可通過(guò)抑制炎癥并激活α2腎上腺素能受體下調(diào)Toll樣受體4髓系分化的應(yīng)答因子來(lái)減少心肌缺血再灌注損傷[37]。Yuan等[38]研究表明，心肌缺血再灌注損傷期間，鈣離子的超負(fù)荷是由于心臟蘭尼堿受體2的功能異常所致，而右美托咪定的預(yù)處理可通過(guò)抑制蘭尼堿受體2的磷酸化而抑制鈣離子的超負(fù)荷，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡并發(fā)揮保護(hù)作用。

腦缺血可引起活性氧自由基增加，而后引起鈣離子穩(wěn)態(tài)的異常，進(jìn)而影響線粒體的功能及細(xì)胞的凋亡[39-40]。Akpnar等[41]通過(guò)對(duì)大鼠的研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可能會(huì)在神經(jīng)元中抑制瞬時(shí)受體電位M2和瞬時(shí)受體電位V1通道的激活，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激、減少凋亡因子線粒體膜去極化以及鈣離子的內(nèi)流。

為探究右美托咪定對(duì)成年大鼠心室肌細(xì)胞L型鈣離子電流(ICa-L)的影響，Zhao等[42]對(duì)大鼠的心室肌細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以減弱ICa-L，減緩鈣通道的活性，延長(zhǎng)通道失活的恢復(fù)時(shí)間，從而減少鈣的內(nèi)向流動(dòng)，因此可能對(duì)心肌收縮力和心臟電活動(dòng)有負(fù)面影響，而α2腎上腺素能受體抑制劑育亨賓可以減弱右美托咪定對(duì)ICa-L的抑制作用，表明右美托咪定對(duì)ICa-L的抑制可能是由α2腎上腺素能受體介導(dǎo)的。Pan等[43]研究了右美托咪定對(duì)竇房結(jié)的影響，發(fā)現(xiàn)竇房結(jié)中正常起搏細(xì)胞的動(dòng)作電位幅度以劑量依賴性方式被右美托咪定降低，而0期去極化主要是L型鈣通道參與，這表明右美托咪定可能對(duì)鈣離子通道起抑制作用，且因竇房結(jié)上沒(méi)有α2腎上腺素能受體，故右美托咪定無(wú)法通過(guò)α2腎上腺素能受體在竇房結(jié)上發(fā)揮作用，表明在竇房結(jié)中右美托咪定可通過(guò)對(duì)離子通道的作用影響動(dòng)作電位。Alekseev等[44]提出，心肌細(xì)胞中α2腎上腺素能受體的激活通過(guò)一系列途徑抑制了ICa-L，同時(shí)還會(huì)造成向內(nèi)整流的鉀通道的開放。

心臟和腦組織缺血再灌注損傷的一個(gè)重要機(jī)制是鈣離子的超負(fù)荷，而右美托咪定能調(diào)節(jié)鈣離子通道的磷酸化和去磷酸化，抑制鈣離子內(nèi)流，減輕組織鈣超載，從而發(fā)揮保護(hù)作用。

4 右美托咪定的抗心律失常作用

臨床對(duì)圍手術(shù)期患者應(yīng)用右美托咪定可起到減慢心率的作用。Chrysostomou等[45]的研究對(duì)先天性心臟病術(shù)后的0～17歲兒童應(yīng)用右美托咪定，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，應(yīng)用右美托咪定組的患兒心率顯著降低。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，右美托咪定組和胺碘酮組患者術(shù)后交界性異位心動(dòng)過(guò)速的發(fā)生率均顯著降低[46]。Turan等[47]的研究證實(shí)，心臟術(shù)后患者使用右美托咪定鎮(zhèn)靜與房性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。大部分術(shù)中快速性心律失常是由外科手術(shù)刺激導(dǎo)致的兒茶酚胺過(guò)量釋放引起，右美托咪定通過(guò)腎上腺素能突觸中突觸前膜的負(fù)反饋抑制作用，可有效防止兒茶酚胺釋放，對(duì)快速性心律失常起到抑制作用[48]。此外，右美托咪定還可通過(guò)對(duì)迷走神經(jīng)以及腦咪唑啉受體的作用而發(fā)揮抗心律失常作用[49]。右美托咪定與較低的心率和術(shù)中較少的心率變異性相關(guān)，也可有效抑制由苯丙胺和可卡因等引起的心律失常及內(nèi)分泌腫瘤(如嗜鉻細(xì)胞瘤)[50]。在高兒茶酚胺能狀態(tài)下，使用β受體阻滯劑是不恰當(dāng)?shù)模驗(yàn)棣率荏w阻滯劑可消除左心室的收縮力，使兒茶酚胺的血管收縮性α效應(yīng)不受阻礙，這可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的心排血量降低，并伴有心源性休克和終末乳酸性酸中毒[51]。與使用β受體阻滯劑相比，使用右美托咪定降低心率是一種較為安全的方法，但與其他抗心律失常藥物(如胺碘酮)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)心搏驟停等不良反應(yīng)[52]。因此，仍需進(jìn)一步明確右美托咪定作為抗心律失常藥物的禁忌證。

5 小 結(jié)

右美托咪定可對(duì)鈉通道起抑制作用；同時(shí)，右美托咪定通過(guò)對(duì)L型鈣通道及蘭尼堿受體2等受體的作用，抑制鈣離子的超負(fù)荷，進(jìn)而發(fā)揮對(duì)缺血再灌注損傷的保護(hù)作用；右美托咪定還可激活KATP通道及電壓依賴性鉀通道，在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮對(duì)缺血再灌注的保護(hù)作用以及降低對(duì)帕金森病的誘導(dǎo)作用；而右美托咪定作用于胰島β細(xì)胞可抑制胰島素的分泌，對(duì)急性肺損傷也有一定的保護(hù)作用，但相關(guān)機(jī)制目前尚未完全闡明，仍需進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)證明。在臨床實(shí)踐中，右美托咪定還具有減慢心率及抗心律失常等作用，但尚需進(jìn)一步的研究以明確其與其他抗心律失常藥物聯(lián)用時(shí)療效的評(píng)估以及相關(guān)的不良反應(yīng)。