烏司他丁、生長抑素與早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持三聯(lián)療法在重癥急性胰腺炎中的應(yīng)用效果分析

鄒濤，方寅

(蕪湖市第一人民醫(yī)院急診外科，安徽 蕪湖 241000)

重癥急性胰腺是由多種因素引起的胰腺及其周圍組織被激活的胰蛋白酶、胰淀粉酶等胰酶自身消化而導(dǎo)致的炎癥壞死性疾病，在臨床中較為常見，具有起病急、發(fā)展快、預(yù)后差等特點(diǎn)，可引發(fā)多器官功能障礙，治療難度較大，死亡率高達(dá)20%～30%[1]。腸道功能紊亂是重癥急性胰腺炎患者最常見的臟器功能障礙，其可通過釋放入血的腸源性細(xì)菌及內(nèi)毒素增加炎癥因子的釋放進(jìn)而加重胰腺炎的炎癥反應(yīng)，提倡給予此類患者烏司他丁聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，以期通過抑制消化酶的分泌進(jìn)而抑制早期細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)[2]，從而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，并提供患者所需能量及營養(yǎng)物質(zhì)，加快消化道功能的恢復(fù)[3-4]。然而，有研究顯示，生長抑素作為一種生長激素釋放抑制劑，可通過直接抑制胰腺外分泌而減少胰酶分泌，進(jìn)一步減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[5]。本研究主要探討烏司他丁、生長抑素與早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持三聯(lián)療法在重癥急性胰腺炎患者中的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2015年10月至2019年10月蕪湖市第一人民醫(yī)院急診外科收治的87例重癥急性胰腺炎患者作為研究對象，按照干預(yù)方法不同分為研究組(n=44)和對照組(n=43)。兩組患者性別、年齡等基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)蕪湖市第一人民醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者均簽署了知情同意書。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《急性胰腺炎中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[6]中重癥急性胰腺炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且無手術(shù)指征；②發(fā)病72 h內(nèi)入院，急性生理學(xué)和慢性健康狀況評價(jià)Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation-Ⅱ,APACHE-Ⅱ )評分在8分以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有急性胰腺炎病史；②由創(chuàng)傷、腹部腫瘤等引起的重癥急性胰腺炎；③入選前1個(gè)月有抗炎或抑制胰酶分泌類藥物治療史；④合并有嚴(yán)重內(nèi)分泌、免疫系統(tǒng)等疾??；⑤合并有惡性腫瘤；⑥妊娠期、哺乳期女性；⑦對本研究所用藥物過敏或過敏體質(zhì)；⑧依從性較差，無法配合全程治療。

1.3治療方法 兩組患者均予以常規(guī)對癥治療：明確胰腺炎發(fā)病誘因以及是否合并急性呼吸窘迫綜合征、休克等并發(fā)癥，并予以對癥處理，糾正原發(fā)疾病，防治并發(fā)癥；行禁食、胃腸減壓、抗感染、維持水電解質(zhì)平衡以及鎮(zhèn)靜止痛、解痙、吸氧或機(jī)械通氣等治療，以改善臨床癥狀。

對照組患者予以烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司生產(chǎn)，批號：031908054)聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療，注射用烏司他丁10萬U+5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl注射液500 mL靜脈滴注，每日2次，治療過程中根據(jù)患者病情改善情況逐漸減少用量；置入螺旋式鼻腔空腸喂養(yǎng)管，由液體泵經(jīng)喂養(yǎng)管向腸內(nèi)注入營養(yǎng)混懸液(華瑞制藥有限公司生產(chǎn)，批號：80NG452)，輸注速度由40 mL/h逐漸增加至125 mL/h，劑量由500 mL/d逐漸增加至1 500～2 000 mL/d，每500毫升營養(yǎng)混懸液加入8 g復(fù)合膳食纖維(不可溶性膳食纖維與可溶性膳食纖維以2∶1配比)，連續(xù)治療10 d。

表1 兩組重癥急性胰腺炎患者基線資料比較

研究組在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用生長抑素(深圳翰宇藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號：1107191107)治療，注射用生長抑素6 mg+5%葡萄糖注射液或0.9% NaCl注射液50 mL 24 h持續(xù)靜脈微量泵入，治療過程中根據(jù)患者病情改善情況逐漸減少用量，連續(xù)治療10 d。

1.4觀察指標(biāo) ①比較兩組患者腹痛改善時(shí)間。②分別于治療前及治療第3、7、10天，采用APACHE-Ⅱ評分法評估患者病情嚴(yán)重程度，包含生理學(xué)指標(biāo)、慢性健康狀況及年齡3個(gè)維度，總分為71分，分值越高表示病情越嚴(yán)重[7]。③分別于治療前及治療第3、7、10天，抽取患者晨起空腹靜脈血5 mL，以離心半徑10 cm，3 000 r/min離心15 min，取上清液，采用速率法檢測血清淀粉酶(amylase，AMY)、脂肪酶(lipase，LPS)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測白細(xì)胞介素-6(interleukin，IL-6)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)水平，免疫化學(xué)發(fā)光法檢測降鈣素原(procalcitonin，PCT)水平。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者腹痛改善時(shí)間及APACHEⅡ評分比較 研究組患者腹痛改善時(shí)間明顯短于對照組[(2.43±0.78) d比(3.62±1.23) d](t=5.402，P<0.001)。治療前后APACHEⅡ評分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間APACHEⅡ評分的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；APACHEⅡ評分的組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，兩組患者APACHEⅡ評分均逐漸降低，研究組低于對照組，見表2。

表2 兩組重癥急性胰腺炎患者APACHEⅡ評分比較 (分，

2.2兩組患者血清AMY及LPS水平比較 治療前后AMY、LPS水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間AMY及LPS水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；AMY及LPS水平的組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，兩組患者AMY及LPS水平均逐漸降低，研究組低于對照組，見表3。

2.3兩組患者血清IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平比較 治療前后IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；不考慮測量時(shí)間，兩組間IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平的主效應(yīng)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；各指標(biāo)組間和時(shí)點(diǎn)間存在交互作用(P<0.01)，兩組患者IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平均逐漸降低，研究組低于對照組，見表4。

表3 兩組重癥急性胰腺炎患者AMY及LPS水平比較

表4 兩組重癥急性胰腺炎患者IL-6、TNF-α、CRP及PCT水平比較

3 討 論

急性胰腺炎主要以惡心嘔吐、腹部疼痛及血清胰蛋白酶升高為臨床表現(xiàn)，病情發(fā)展迅速，20%以上的急性胰腺炎患者入院時(shí)已發(fā)展為重癥急性胰腺炎[8]，且因誘發(fā)因素與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床治療難度較大，極易引發(fā)感染性休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征甚至多器官功能衰竭而危及患者生命，已成為受關(guān)注度最高的急腹癥之一[9]。臨床研究證實(shí)，胰腺組織被自身胰酶溶解，引發(fā)胰腺腺泡內(nèi)多種蛋白活性物質(zhì)釋放入血，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，機(jī)體抗氧化能力降低是急性重癥胰腺炎的主要發(fā)病機(jī)制，有效改善機(jī)體免疫功能、抑制炎癥因子釋放和激活對重癥急性胰腺炎的治療尤為重要[10]。臨床研究證實(shí)，早期行腸內(nèi)營養(yǎng)可通過修復(fù)并保護(hù)腸黏膜而減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，生長抑素可通過抑制膽囊收縮及消化酶分泌抑制早期細(xì)胞因子的瀑布效應(yīng)，烏司他丁可抑制胰蛋白酶活性及機(jī)體炎癥反應(yīng)。

相關(guān)研究顯示，重癥急性胰腺炎發(fā)病早期難以控制的全身性瀑布式炎癥反應(yīng)也可損傷其他胰腺外器官，引發(fā)多器官功能障礙甚至衰竭，致使單個(gè)或多個(gè)器官功能衰竭持續(xù)(48 h以上)存在[11]?；颊咴缙诮?、胃腸減壓、鎮(zhèn)痛解痙以及吸氧或機(jī)械通氣等對癥治療可有效改善嘔吐、腹痛等癥狀，且常規(guī)吸氧或必要時(shí)的機(jī)械通氣治療可積極糾正低氧血癥，避免因組織無氧代謝造成酸中毒而進(jìn)一步損害各器官。近年來有研究證實(shí)，重癥急性胰腺炎患者靜息耗能增加、分解代謝增強(qiáng)，加之禁食、胃腸減壓等綜合治療，不利于胃腸功能的恢復(fù)[12]。腸外營養(yǎng)雖然能夠通過阻止胰酶分泌達(dá)到保護(hù)胰腺及周圍組織的目的，但長期腸外營養(yǎng)支持可使腸道因缺乏食物刺激而導(dǎo)致腸黏膜萎縮，加之全身炎癥反應(yīng)還會導(dǎo)致腸黏膜屏障功能受損，致使菌群易位入血，加重全身炎癥反應(yīng)，形成惡性循環(huán)，增加腸源性感染風(fēng)險(xiǎn)[13]。而早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持可在促進(jìn)胃腸蠕動，預(yù)防腸黏膜萎縮，維護(hù)腸道正常菌群生長，刺激胃腸激素釋放，構(gòu)建免疫屏障，維護(hù)腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能完整性的同時(shí)，有效改善患者的營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能[14-15]。此外，研究顯示，烏司他丁是在男性新鮮尿液中提取的一種蛋白酶抑制劑，可抑制纖溶酶、胰蛋白酶等多種胰酶的活性，穩(wěn)定溶酶體膜及細(xì)胞膜；同時(shí)可顯著拮抗IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生及釋放，提高自由基及內(nèi)毒素清除速率，降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)，穩(wěn)定機(jī)體內(nèi)環(huán)境，減少組織器官損傷，促進(jìn)損傷組織器官修復(fù)[16]。本研究結(jié)果顯示，治療第3、7、10天，兩組患者APACHEⅡ評分及血清AMY、LPS、IL-6、TNF-α、CRP、PCT水平均逐漸降低。

AMY作為降鈣素原家族成員之一，主要存在于腮腺和胰腺組織內(nèi)，重癥急性胰腺炎發(fā)病后，AMY被釋放入血，且在12～24 h達(dá)到高峰，其水平能夠有效地反映急性重癥胰腺炎患者的炎癥反應(yīng)和組織器官損傷程度[17]。LPS由胰腺分泌，與AMY一樣在重癥急性胰腺炎發(fā)病后被釋放入血，與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，且較AMY持續(xù)升高時(shí)間更長，多于有效治療8～14 h下降至接近正?；蛘Ｋ絒18]。IL-6、TNF-α是介導(dǎo)機(jī)體創(chuàng)傷、感染以及炎癥反應(yīng)的重要細(xì)胞因子，胰酶引起免疫反應(yīng)而引發(fā)的白細(xì)胞過度激活-炎癥因子級聯(lián)瀑布效應(yīng)，可促使IL-6、TNF-α等炎癥細(xì)胞因子的大量生成與釋放，進(jìn)一步介導(dǎo)并放大機(jī)體級聯(lián)炎癥反應(yīng)，致使胰腺及其他器官壞死，導(dǎo)致多器官功能障礙，可反映病情的嚴(yán)重程度[19]。CRP是由肝臟細(xì)胞合成和分泌的一種急性時(shí)相蛋白，急性重癥胰腺炎發(fā)病后，大量CRP被合成并釋放入血，且在24～48 h后達(dá)到高峰[20]。PCT是由甲狀腺髓質(zhì)細(xì)胞分泌的一種降鈣素前肽蛋白，健康機(jī)體血清中PCT水平低于0.1 μg/L，重癥急性胰腺炎發(fā)病后，全身炎癥反應(yīng)阻滯PCT降解為降鈣素，同時(shí)單核巨噬細(xì)胞被內(nèi)毒素刺激產(chǎn)生大量PCT，導(dǎo)致PCT水平急劇升高，PCT還可誘發(fā)促炎因子水平升高，進(jìn)而形成惡性循環(huán)[21]。本研究結(jié)果顯示，與對照組相比，研究組患者各時(shí)間點(diǎn)APACHEⅡ評分及血清AMY、LPS、IL-6、TNF-α、CRP、PCT水平降低更顯著，說明早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持、烏司他丁與生長抑素三者聯(lián)合應(yīng)用更利于重癥急性胰腺炎患者的炎癥消退及功能恢復(fù)。

生長抑素作為一種多肽類激素，可通過抑制生長激素、胰島素以及胃泌素、膽囊收縮素、胃蛋白酶的分泌，減少胰腺內(nèi)胰酶的分泌，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)；同時(shí)，還可改善胰腺毛細(xì)血管血液循環(huán)，在減輕胰腺損傷的同時(shí)加快損傷胰腺組織修復(fù)[22]。有研究證實(shí)，烏司他丁聯(lián)合生長抑素可顯著降低重癥急性胰腺炎患者血清AMY、血清炎癥因子水平，保護(hù)重要臟器功能[23]。

綜上所述，重癥急性胰腺炎患者行早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持、烏司他丁與生長抑素三者聯(lián)合治療可有效改善營養(yǎng)狀況，修復(fù)并維持腸黏膜結(jié)構(gòu)與功能的完整，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，促進(jìn)機(jī)體功能恢復(fù)；同時(shí)，還可強(qiáng)化抑制胰酶的釋放與激活，阻斷胰腺的內(nèi)消化作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)的消退，效果明顯優(yōu)于烏司他丁聯(lián)合早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持治療。