慢性阻塞性肺疾病合并焦慮、抑郁的研究進(jìn)展

董敏，李靜雯，龍宇，胡系偉

（1 貴州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，貴州 貴陽(yáng)；2 貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，貴州 貴陽(yáng)）

0 引言

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD），簡(jiǎn)稱慢阻肺，是一種以持續(xù)呼吸道癥狀為特征的慢性肺病，以及由氣道和/或肺泡異常引起的氣流受限，臨床上以反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息、胸悶和呼吸困難為主要表現(xiàn)，吸煙和空氣污染是該病最主要的、可預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)因素[1]， 此類疾病病程長(zhǎng)，并發(fā)癥多，病情易反復(fù)，后期可發(fā)展為肺心病、肺性腦病、呼吸循環(huán)衰竭而導(dǎo)致死亡，它是導(dǎo)致成人殘疾和死亡的主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在2030年，慢阻肺將成為第五大世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的病種，也將會(huì)成為世界上第三個(gè)死亡原因[2]。有研究表明，患有慢阻肺的人達(dá)到焦慮或抑郁障礙標(biāo)準(zhǔn)的可能性是普通人群的2-5倍，并且慢阻肺患者也比具有其他慢性疾病的患者更容易發(fā)生焦慮和抑郁，這種關(guān)系很可能是雙向的，慢阻肺比一般人群或其他慢性疾病(如高血壓、糖尿病、癌癥或肌肉骨骼疾病)患者更常見[3]，且慢阻肺治療中一個(gè)被忽視的共病是由焦慮、抑郁和認(rèn)知問題所定義的心理健康損害。

隨著時(shí)間的推移，慢阻肺作為一種僅局限于肺部疾病的概念發(fā)生了根本性的變化，現(xiàn)在它被認(rèn)為是一種常見的可預(yù)防和可治療的疾病，具有明顯的肺外表現(xiàn)。慢阻肺的炎癥不僅局限于肺部，而且被認(rèn)為具有系統(tǒng)性溢出，導(dǎo)致肺外效應(yīng)，肺外效應(yīng)或全身表現(xiàn)包括心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖尿病、肺癌、體重減輕以及精神合并癥。越來(lái)越多的證據(jù)表明，抑郁和焦慮可能影響到慢阻肺的各個(gè)方面，可能存在雙向因果關(guān)系。也有研究表明，不良心理情緒可影響慢阻肺患者的依從性，從而使該病的預(yù)后受到影響，同時(shí)，過度焦慮、抑郁會(huì)使患者肺部及全身的免疫力降低，更容易并發(fā)呼吸道及各個(gè)臟器系統(tǒng)的感染，造成病情加重，使慢阻肺患者陷入惡性循環(huán)，此外，慢阻肺通常以肺外表現(xiàn)和共病為特征引起病情進(jìn)展和生活質(zhì)量惡化，最終導(dǎo)致慢阻肺合并焦慮、抑郁的患者病死率上升?，F(xiàn)就慢阻肺合并焦慮、抑郁的研究進(jìn)展論述如下。

1 慢阻肺與焦慮、抑郁的關(guān)系

焦慮與抑郁在慢阻肺患者中很常見。焦慮是一種緊張、恐懼或憂慮的感覺，焦慮癥包括廣泛性焦慮癥、恐懼癥和恐慌癥，以顯著而持久的心情低落為主要臨床特征，焦慮障礙的主要特征，如過度恐懼和焦慮，可能伴隨著與這些癥狀相關(guān)的行為障礙，如驚恐發(fā)作和逃避，焦慮的病人可能導(dǎo)致過度呼吸，急性過度通氣可顯著降低血液中的二氧化碳水平，如果不及時(shí)糾正，低水平的二氧化碳會(huì)減少流向大腦的血液，這可能會(huì)引發(fā)包括焦慮在內(nèi)的情緒變化。抑郁的特征是悲傷、空虛和/或易怒的感覺，以及認(rèn)知和軀體癥狀，這些癥狀對(duì)患者的功能有不利影響。在患有焦慮或抑郁的慢阻肺患者中，會(huì)觀察到因病情惡化而住院的人數(shù)增加，6分鐘步行距離下降，以及生活質(zhì)量下降。有研究表明這些疾病使治療方法復(fù)雜化，并增加了住院人數(shù)和死亡率[4]，反過來(lái)，這些又可加重慢阻肺患者抑郁、焦慮等不良心理情緒，導(dǎo)致惡性循環(huán)。流行病學(xué)研究表明，與沒有慢阻肺的患者相比，患有慢阻肺的患者患抑郁癥的可能性是后者的4倍，也有相關(guān)國(guó)外調(diào)查發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者中合并焦慮、抑郁比例高達(dá)85.6%[5]，比普通人更易患心理障礙，對(duì)于慢阻肺患者抑郁發(fā)病率，雖然目前相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道差異較大，但近年來(lái)國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究顯示，慢阻肺合并抑郁癥發(fā)病率超過50%，部分超過80%[6]，抑郁癥可被認(rèn)為是急性呼吸事件住院期間死亡率的預(yù)測(cè)因素。在慢阻肺患者自然病程中焦慮、抑郁往往出現(xiàn)在第一次住院患者中[7]，這些患者因氣短、高死亡率和加重后再入院使焦慮、抑郁發(fā)生更早且更易出現(xiàn)。焦慮、抑郁是一種已知的高死亡風(fēng)險(xiǎn)的合并癥，尤其是女性患者。

2 慢阻肺合并抑郁、焦慮的發(fā)病機(jī)制

慢阻肺涉及多種炎細(xì)胞和炎癥介質(zhì)，且加重期多由感染引發(fā)，是通過激活各種免疫細(xì)胞以及氣道上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)的[8]。有研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者的血漿中經(jīng)常含有更多的促炎細(xì)胞因子，如C-反應(yīng)蛋白（CRP）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、纖維蛋白原、活化白細(xì)胞和腫瘤壞死因子α（TNF-α），此外，被診斷為抑郁癥的患者會(huì)表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)的所有基本癥狀，包括促炎因子、促炎細(xì)胞因子受體和趨化因子的表達(dá)增加。也有研究表明，在激活先天免疫反應(yīng)和釋放天然細(xì)胞因子之后，心理和認(rèn)知障礙會(huì)發(fā)生發(fā)展，將促炎細(xì)胞或其誘導(dǎo)劑應(yīng)用于非抑郁個(gè)體會(huì)導(dǎo)致抑郁癥狀。反過來(lái)講，過度焦慮、抑郁會(huì)導(dǎo)致患者肺部及全身的免疫力降低，更容易并發(fā)呼吸道及各個(gè)臟器系統(tǒng)的感染，進(jìn)一步使患者病情加重，導(dǎo)致惡性循環(huán)。

研究中發(fā)現(xiàn)肺功能的分級(jí)升高，患者合并焦慮、抑郁情緒的比例就會(huì)升高，F(xiàn)EV1越低，抑郁患病率越高，患者肺功能受損加重氣流受限程度和氣道慢性炎癥而使患者反復(fù)出現(xiàn)低氧血癥和高碳酸血癥?？紤]到慢阻肺涉及肺泡毛細(xì)血管退化和氣流限制，慢阻肺引起低氧血癥是合乎邏輯的。不可逆轉(zhuǎn)的氣流受限導(dǎo)致大腦供氧減少和局部灰質(zhì)丟失，并伴有白質(zhì)微結(jié)構(gòu)完整性的損害，這與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)，可能是慢阻肺患者心理和情緒變化的基礎(chǔ)。大腦中的缺氧導(dǎo)致氧化應(yīng)激、白質(zhì)的改變和內(nèi)皮細(xì)胞的改變，這可能導(dǎo)致永久性的認(rèn)知缺陷和癡呆。更為有趣的是，患有低氧血癥的慢阻肺患者出現(xiàn)了抑郁癥，這可能與慢阻肺急性加重期過程中產(chǎn)生的缺氧、二氧化碳潴留及酸中毒會(huì)損傷腦血管及腦細(xì)胞，當(dāng)累及基底節(jié)、丘腦、額葉和邊緣系統(tǒng)等情感中樞系統(tǒng)時(shí)增加患者的負(fù)性情緒有關(guān)，缺氧通過改變神經(jīng)遞質(zhì)的合成來(lái)改變神經(jīng)元的功能，高水平的二氧化碳可能激活腦干的呼吸中心，引發(fā)焦慮，試圖提醒身體可能窒息。慢性間歇性缺氧引起機(jī)體慢性應(yīng)激反應(yīng)，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少，導(dǎo)致海馬神經(jīng)細(xì)胞的萎縮，磁共振顯像提示抑郁癥的海馬、額葉皮質(zhì)等腦區(qū)萎縮，且萎縮程度與病程有關(guān)。同時(shí)，也有研究表明，低氧血癥可增強(qiáng)全身炎癥，因?yàn)榈脱跹Y已被證明可誘導(dǎo)因子kB，這是導(dǎo)致全身炎癥的主要調(diào)節(jié)因子。Andelid及其同事發(fā)現(xiàn)，慢阻肺急性發(fā)作后的低氧血癥與全身中性粒細(xì)胞活性有關(guān)。此外，還假設(shè)肥胖慢阻肺患者的脂肪組織缺氧可能是全身炎癥的一個(gè)重要來(lái)源。近年來(lái)，炎癥在抑郁、焦慮和認(rèn)知障礙中的作用變得更加明顯。

有研究發(fā)現(xiàn)，微生物群可以通過調(diào)節(jié)色氨酸的可用性來(lái)調(diào)節(jié)犬尿氨酸通路，腸道微生物組對(duì)形成免疫系統(tǒng)至關(guān)重要，并在炎癥過程中發(fā)揮重要作用，該通路的變化與焦慮、抑郁和認(rèn)知衰退有關(guān)。雖然還沒有將慢阻肺患者的腸道微生物組與健康個(gè)體進(jìn)行比較，但有跡象表明，慢阻肺患者的腸道功能和免疫功能受到干擾。慢阻肺患者罹患炎癥性腸病(IBD)的可能性是其他患者的2-4倍，并表現(xiàn)出腸道通透性增加，IBD伴有腸道生物失調(diào)，代表著向促炎微生物群的轉(zhuǎn)變。因此，焦慮和抑郁都對(duì)慢阻肺有潛在的影響。

慢阻肺的慢性病程導(dǎo)致與恐懼和焦慮密切相關(guān)的大腦區(qū)域的功能調(diào)節(jié)，有趣的是，最近的一項(xiàng)研究表明，慢阻肺病程的延長(zhǎng)也與前扣帶皮層（ACC）中灰質(zhì)體積的減少有關(guān)，ACC是抗傷害感覺和情緒狀態(tài)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)，與杏仁核緊密相連。鑒于許多慢阻肺患者隨著時(shí)間的推移會(huì)出現(xiàn)共同的焦慮，可能推測(cè)這與呼吸困難預(yù)測(cè)和感知期間杏仁核激活增加有關(guān)，同時(shí)抗傷害感受ACC能力也降低。

也有研究中講到角回和緣上回構(gòu)成了一個(gè)多模態(tài)復(fù)合體，它整合了對(duì)大腦的軀體感覺輸入，并與注意力加工有關(guān)?？蹘Щ睾笃べ|(zhì)被認(rèn)為是情緒和記憶之間相互作用的中介，控制著注意力的集中。所有這些功能都因焦慮而受損[9]。

吸煙是慢阻肺患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是一種應(yīng)激反應(yīng)，慢阻肺吸煙患者出現(xiàn)抑郁、焦慮和認(rèn)知障礙的機(jī)制是煙堿乙酰膽堿受體激活、缺氧、下丘腦-垂體-腎上腺系統(tǒng)調(diào)節(jié)失調(diào)或吸煙的炎癥效應(yīng)。由于抑郁和/或焦慮患者中吸煙的流行率增加，焦慮和/或抑郁患者患慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)更高，由此可見，吸煙與慢阻肺合并焦慮、抑郁的發(fā)生是密切相關(guān)的。

3 小結(jié)和展望

從前面的章節(jié)中可以得出結(jié)論，炎癥很可能在慢阻肺患者的抑郁、焦慮和認(rèn)知功能下降的發(fā)展過程中起著核心作用，這是一種治療慢阻肺相關(guān)合并癥的新方法。值得注意的是，焦慮和抑郁是慢阻肺患者頻繁加重的相關(guān)危險(xiǎn)因素，盡管在多因素分析中，當(dāng)調(diào)整與慢阻肺惡化密切相關(guān)的不同變量時(shí)，這種影響較小，慢阻肺中重度急性加重期在焦慮和（或）抑郁患者中更為常見，然而，存在著嚴(yán)重的診斷不足，早期發(fā)現(xiàn)和治療導(dǎo)致中度和重度惡化的風(fēng)險(xiǎn)降低，因此，在早期診斷這些患者并為他們提供適當(dāng)?shù)闹委?，還可以降低醫(yī)療費(fèi)用，降低中到重度惡化的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)防惡化的并發(fā)癥，如呼吸功能下降，這將對(duì)患者的生活質(zhì)量和生存產(chǎn)生積極的影響。在出院時(shí)及出院后實(shí)施綜合的干預(yù)策略，即包含宣傳教育、全面評(píng)價(jià)焦慮、抑郁等合并癥后進(jìn)行優(yōu)化治療等措施，對(duì)慢阻肺再住院率、短期死亡率及費(fèi)用-效益的影響有一定的積極效應(yīng)。對(duì)慢阻肺患者的焦慮、抑郁情緒應(yīng)用心理護(hù)理干預(yù)，同樣可以提高患者對(duì)規(guī)范化治療的依從性，從而改善患者的臨床癥狀，同時(shí)改善肺功能、血氧飽和度等血?dú)馑街笜?biāo)，縮短患者的住院周期，減少患者治療費(fèi)用，改善患者的生存質(zhì)量[10]。除心理治療與干預(yù)之外，藥物治療、肺康復(fù)訓(xùn)練治療等也被認(rèn)為對(duì)慢阻肺合并焦慮、抑郁患者是有效的[11，12]。因此，在臨床工作中除了診治患者的軀體化疾病外，還要及時(shí)干預(yù)患者伴隨的心理疾病，這對(duì)提高患者的生活質(zhì)量有重要意義。