先天性心臟病介入封堵術(shù)后的抗栓治療

侯士強 陳丹丹 周達新

先天性心臟病(簡稱先心病)的介入治療手段已相對成熟，但手術(shù)的安全性和療效受多種并發(fā)癥影響，包括血管并發(fā)癥、心臟穿孔和器械相關(guān)血栓(device-related thrombus，DRT)形成等。據(jù)報道，在心腔植入器械的病例中，各種血栓事件的發(fā)生率可高達10%[1]。術(shù)后血栓事件一旦發(fā)生，后果較為嚴(yán)重，如急性冠狀動脈事件、腦卒中和腸系膜動脈栓塞等。因此，術(shù)后抗栓治療顯得尤為重要，但目前標(biāo)準(zhǔn)化的抗栓方案尚無定論。本文就先心病介入封堵術(shù)后的抗栓策略進行綜述。

1 DRT栓塞

1.1 先心病介入封堵術(shù)后抗栓治療的必要性 先心病的介入治療已在臨床廣泛開展，常應(yīng)用于房間隔缺損(atrial septal defect，ASD)、卵圓孔未閉(patent forament ovale，PFO)、室間隔缺損(ventricular septal defect，VSD)和動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)。DRT和血栓栓塞事件是介入封堵術(shù)后的主要并發(fā)癥。封堵器作為植入物會激活血小板和凝血系統(tǒng)，引起血液高凝狀態(tài)(血栓前狀態(tài))，并誘發(fā)凝血和抗凝系統(tǒng)功能失調(diào)。此外，封堵器可能損傷心肌和心內(nèi)膜，被破壞的內(nèi)皮細(xì)胞可釋放促凝、促血小板聚集物質(zhì)。當(dāng)封堵器被植入后，血液中纖維蛋白等易堆積于封堵器上，進而逐漸完成內(nèi)皮化。Sigler等[2]通過隨訪ASD介入封堵術(shù)后病例發(fā)現(xiàn)，封堵術(shù)后4～7 d即可見纖維蛋白原、血小板等沉積于封堵器，而患者的封堵器內(nèi)皮化過程一般在術(shù)后3個月才完成。Foth等[3]對10例ASD患者的封堵器(由于各種原因需取出)進行病理學(xué)分析顯示，術(shù)后第5天纖維蛋白原和血小板等即可在封堵器表面形成堆積，然而其表面內(nèi)皮化的完成則需2.5個月以上。

在封堵器表面完全內(nèi)皮化之前，DRT形成的風(fēng)險較高，血栓一旦脫落會造成嚴(yán)重后果。Raghu等[4]報道了1例ASD封堵術(shù)后發(fā)生多發(fā)性腦梗死的病例。La Rosée等[5]發(fā)現(xiàn)，使用ASD封堵器的38例患者中有3例(7.9%)發(fā)生DRT。歐洲一項多中心研究[6]結(jié)果顯示，390例行VSD封堵術(shù)的患者中有3例(0.8%)發(fā)生DRT。

有學(xué)者進行了更大規(guī)模的臨床研究以了解封堵器術(shù)后DRT的發(fā)生情況。Krumsdorf等[7]收集了1 000例行ASD和PFO封堵術(shù)患者的臨床資料后發(fā)現(xiàn)，封堵術(shù)后6個月內(nèi)DRT總發(fā)生率為2.0%，其中3例因封堵器表面血栓尺寸進行性增大、栓塞風(fēng)險增加而行外科手術(shù)處理。另有研究[8]發(fā)現(xiàn)，ASD封堵術(shù)后下肢血管栓塞的發(fā)生風(fēng)險增加，且原因不明的頭痛或偏頭痛也與DRT(尤其是腦血管微小栓塞)相關(guān)。因此，先心病介入封堵術(shù)后完善抗栓治療十分必要。

1.2 DRT的危險因素 目前，DRT的危險因素尚不明確。有研究認(rèn)為，DRT可能與封堵器的形狀和材質(zhì)有關(guān)。Krumsdorf等[7]總結(jié)發(fā)現(xiàn)，在采用不同類型封堵器行ASD或PFO介入封堵術(shù)的1 000例患者中，DRT的發(fā)生率分別為7.1%(CardioSEAL封堵器)、5.7%(StarFLEX封堵器)、6.6%(PFO-Star封堵器)、3.6%(ASDOS封堵器)、0.8%(Helex封堵器)和 0.3%(Amplatzer封堵器)。Anzai等[9]也認(rèn)為,封堵器類型是封堵術(shù)后DRT形成的獨立危險因素。Amplatzer和Helex封堵器具有較好的生物組織相容性，這類封堵器以鎳鈦記憶合金作為基本骨架，分別使用聚酯纖維材料和聚四氟乙烯膜為補片，此類材料可加速細(xì)胞滲透，從而促進封堵器快速內(nèi)皮化，有效降低DRT的發(fā)生率。Rodés-Cabau等[10]的研究結(jié)果表明，封堵術(shù)后的殘余分流會改變封堵器表面的血流動力學(xué)狀態(tài)，造成血液湍流，進而激活凝血系統(tǒng)，從而增加DRT發(fā)生風(fēng)險。封堵器的尺寸也可能與DRT的發(fā)生有關(guān)，但有研究并不支持這一觀點。Sherman等[11]通過研究封堵術(shù)后發(fā)生DRT的患者資料發(fā)現(xiàn)，15例患者中有5例(33.3%)存在凝血障礙，包括凝血因子Ⅶ、Ⅻ缺乏和凝血因子Ⅴ、Ⅷ亢進。目前研究[7,9]認(rèn)為，心房顫動(簡稱房顫)、房間隔膨出瘤也是DRT形成的獨立危險因素；而性別、年齡，以及是否罹患糖尿病、高血壓、冠心病等可能與DRT形成無顯著相關(guān)性。

2 先心病介入封堵術(shù)后抗栓策略

2.1 先心病介入封堵術(shù)后抗栓的理論研究 目前，對于封堵術(shù)后凝血機能研究主要集中于血小板功能與凝血酶原活性方面。張志宏等[12]研究了56例ASD患者的資料后發(fā)現(xiàn)，介入封堵術(shù)后血小板和凝血酶原活性均增強，其中血小板的活化在術(shù)后第4天達到高峰，至第7天血小板基本無活化；凝血酶原活性則呈較長時間的持續(xù)激活狀態(tài)，至術(shù)后第3個月其活性才降至術(shù)前水平。Rodés-Cabau等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，ASD介入封堵術(shù)后血小板尚未活化，凝血酶原激活則持續(xù)至封堵術(shù)后3個月。尚小珂等[13]發(fā)現(xiàn)，凝血系統(tǒng)的激活時間為術(shù)后第1周至第1個月，而血小板在任何時間均無活化。曾曉春等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，凝血酶原在ASD介入封堵術(shù)后即開始激活，30 d后活性開始減退，3個月后降至術(shù)前基線狀態(tài)；出乎意料的是，血小板不但未活化，其水平反較術(shù)前降低。但是，也有研究[15]結(jié)果顯示，ASD和VSD介入封堵術(shù)后血小板均活化，以VSD術(shù)后更為顯著。目前的多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，ASD介入封堵術(shù)后凝血酶原即開始激活，激活狀態(tài)可維持至術(shù)后3個月左右；而對于術(shù)后血小板功能變化的觀點尚存在分歧，這可能與術(shù)前患者口服阿司匹林，以及當(dāng)前血小板功能檢測技術(shù)有關(guān)。

2.2 ASD介入封堵術(shù)后的抗栓策略 目前, 介入封堵術(shù)后凝血系統(tǒng)的激活被大多數(shù)研究所證實。雖然對術(shù)后血小板活性狀態(tài)尚無定論，但考慮到在基礎(chǔ)研究中發(fā)現(xiàn)封堵器內(nèi)皮化尚需時日，同時，鑒于冠心病介入治療后的血栓形成機制與抗栓策略基于臨床經(jīng)驗，多數(shù)專家還是建議ASD介入封堵術(shù)后常規(guī)進行抗血小板治療。據(jù)報道，行ASD介入封堵術(shù)后，患者頭痛或偏頭痛發(fā)生率約為15%，癥狀發(fā)生的部位、性質(zhì)、持續(xù)時間和伴隨癥狀因人而異，最長時間可持續(xù)半年，有的病例會伴有惡心、嘔吐、耳鳴、聽力下降、肢體麻木等癥狀，這與封堵器微小血栓形成、脫落、阻塞腦血管有關(guān)[16]。一項隨機、雙盲、多中心的臨床試驗——CANOA(Clopidogrel for the Prevention of New-Onset Migraine Headache Following Transcatheter Closure of Atrial Septal Defects)研究[17]納入了171例無偏頭痛病史的ASD患者，以相同樣本量隨機分配到雙抗組(阿司匹林80 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)和單抗組(阿司匹林80 mg/d)，抗血小板持續(xù)時間為術(shù)前24 h至術(shù)后3個月，雙抗組平均每月偏頭痛天數(shù)顯著少于單抗組(0.4 d比1.4 d，P<0.01)，偏頭痛發(fā)生率亦較低(9.5% 比 21.8%，P=0.03)。由此可見，強化抗血小板治療可能會減少DRT的發(fā)生。

ASD介入封堵術(shù)后的具體抗栓策略尚缺乏充足的循證學(xué)依據(jù)。當(dāng)前抗栓策略的制訂主要基于ASD相關(guān)回顧性研究結(jié)論。國外常規(guī)方案包括：①抗凝方案[7]。封堵術(shù)后給予華法林口服，維持INR為2～3。②抗血小板方案[18]。術(shù)后口服阿司匹林81～325 mg/d，維持6個月；術(shù)后口服阿司匹林81～325 mg/d +氯吡格雷75 mg/d維持6～8周，之后停用氯吡格雷，繼續(xù)口服阿司匹林81～325 mg/d至術(shù)后4～8個月；術(shù)后口服阿司匹林300 mg/d +氯吡格雷75 mg/d維持3個月，之后停用氯吡格雷，繼續(xù)口服阿司匹林100 mg/d至術(shù)后6個月。一旦發(fā)生DRT，主要依靠抗凝藥物，經(jīng)抗凝治療后大多數(shù)血栓可消失[7]?！冻Ｒ娤忍煨孕呐K病介入治療中國專家共識——房間隔缺損介入治療》[19]指出:術(shù)后使用肝素抗凝治療48 h(靜脈注射普通肝素100 U/kg，或者皮下注射低分子肝素100 U/kg，均為每12 h 1次)；口服阿司匹林3～5 mg/kg，每日1次，維持6個月，兒童和成人患者均可按此劑量服用；成人如果使用封堵器的直徑≥30 mm，可考慮加用氯吡格雷75 mg/d；合并房顫的患者需長期口服華法林。

2.3 PFO介入封堵術(shù)后的抗栓策略 由于行PFO介入封堵術(shù)的患者合并缺血性卒中或偏頭痛的比例較高，故有多項研究比較PFO介入封堵術(shù)與單純藥物抗栓治療之間的療效差異，但仍鮮有關(guān)于封堵術(shù)后最優(yōu)抗栓策略的隨機對照研究報道。REDUCE研究(The Gore REDUCE Clinical Study)[20]將664例隱源性腦卒中的患者以2∶1比例隨機分配至PFO介入封堵術(shù)(使用Gore封堵器)聯(lián)合抗血小板治療組和單純抗血小板治療組，抗血小板方案為阿司匹林75～325 mg/d或阿司匹林50～100 mg/d+雙嘧達莫225～400 mg/d或氯吡格雷75 mg/d，中位隨訪時間3.2年。結(jié)果顯示，PFO介入封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板治療組有2例患者發(fā)生DRT，與單純抗血小板治療組相比，腦卒中再發(fā)比例顯著降低(1.4%比5.4%，P=0.002)。RESPECT(Recurrent Stroke Comparing PFO Closure to Established Current Standard of Care Treatment)臨床研究[21]分別將980例隱源性缺血性卒中的患者隨機分配至PFO封堵術(shù)(Amplatz封堵器)治療組和藥物治療組，中位隨訪時間5.9年。PFO介入封堵術(shù)治療組抗栓方案：阿司匹林81～325 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d使用1個月，然后單用阿司匹林81 mg/d治療5個月。藥物治療組抗栓方案4種：口服阿司匹林81 mg/d或氯吡格雷75 mg/d或華法林(INR控制于2～3)或阿司匹林聯(lián)合雙嘧達莫225～400 mg/d。PFO介入封堵術(shù)治療組有2例發(fā)生DRT，與單純藥物治療組相比，再發(fā)腦卒中的比例顯著降低(3.6%比5.8%，P=0.007)。CLOSE(Patent Foramen Ovale Closure or Anticoagulants versus Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recurrence)臨床試驗[22]分別將663例PFO相關(guān)卒中的患者隨機分配至PFO介入封堵聯(lián)合抗血小板組、口服抗凝藥組和抗血小板組，中位隨訪時間5.5年。PFO介入封堵聯(lián)合抗血小板組行雙抗(阿司匹林75 mg/d+氯吡格雷75 mg/d)治療3個月，之后持續(xù)單抗治療；口服抗凝藥組中93%的患者使用華法林，INR控制于2～3，7%使用新型口服抗凝藥利伐沙班20 mg/d?？寡“褰M中87%的患者使用阿司匹林75 mg/d，10%使用氯吡格雷75 mg/d，3%使用阿司匹林+雙嘧達莫。PFO介入封堵術(shù)聯(lián)合抗血小板組有1例患者發(fā)生DRT，再發(fā)腦卒中的比例顯著降低(PFO介入封堵聯(lián)合抗血小板組、口服抗凝藥組、抗血小板組分別為 0、1.6%、5.9%，P<0.001)。這些臨床試驗中PFO介入封堵術(shù)后使用的抗栓方案不盡相同，但只有CLOSE研究結(jié)果表明口服抗凝藥物可能比抗血小板治療有效。其他研究的臨床終點均與非封堵治療相比較，故目前鮮見對封堵術(shù)后不同抗栓方案優(yōu)劣的研究總結(jié)。

2015年《卵圓孔未閉處理策略中國專家建議》[23]則總結(jié)指出，術(shù)后采用肝素抗凝治療48 h后口服阿司匹林3 ～ 5 mg/kg，每天1次(成人口服劑量為200 mg)，維持6個月；或者氯吡格雷75 mg/d，維持3個月；有房顫者口服華法林。

2.4 VSD介入封堵術(shù)后的抗栓策略 VSD為最常見的先心病，多單獨存在，亦可與其他畸形合并發(fā)生。該疾病的患兒數(shù)量占成活新生兒總量的0.3%，先心病的發(fā)生率為25%～30%。由于VSD有比較高的自然閉合率，故僅約占成人先天性心臟病的10%[24]。Butera等[25]的研究分析了104例行VSD介入封堵術(shù)的患者，發(fā)現(xiàn)其中有3例(2.9%)發(fā)生股動脈血栓，未發(fā)生DRT。孫智慧等[26]的研究發(fā)現(xiàn)，60例VSD患者介入封堵術(shù)后有2例(3.3%)發(fā)生下肢深靜脈血栓，未發(fā)生DRT。歐洲一項由18個中心參與的臨床研究[27]結(jié)果顯示，在行VSD介入封堵術(shù)的102例患者中，1例患者(0.98%)發(fā)生DRT。另一項多中心研究[6]結(jié)果顯示，390例行VSD介入封堵術(shù)的患者中有3例(0.77%)發(fā)生DRT。目前，VSD介入封堵術(shù)后的抗栓策略主要基于基礎(chǔ)研究中封堵器內(nèi)皮化時間和臨床醫(yī)師的經(jīng)驗。Zhou等[28]報道VSD封堵器完成完全內(nèi)皮化至少需要3個月。但心室與心房的血流動力學(xué)不同，左心室壓力高，血流速度快，不易形成血栓，且VSD封堵器相對較小，理論上其抗栓力度較ASD封堵術(shù)稍弱，不過仍需警惕嚴(yán)重DRT事件的發(fā)生。目前，國內(nèi)共識[24]認(rèn)為，VSD介入封堵術(shù)后予肝素抗凝24 h后，用藥改為成人口服阿司匹林3 mg/kg(每天1次)，兒童口服阿司匹林3～5 mg/kg(每天1次)，維持6個月。

2.5 PDA介入封堵術(shù)后的抗栓策略 PDA是常見先心病之一，每2 500～5 000名存活的新生兒中即有1例。多數(shù)專家認(rèn)為，PDA一旦確診即須治療，且多數(shù)患兒通過介入方法可以治愈。應(yīng)用彈簧圈和蘑菇傘型封堵器介入治療PDA的并發(fā)癥發(fā)生率很低，相關(guān)并發(fā)癥主要包括：封堵器脫落、封堵器移位、殘余分流、溶血、左肺動脈狹窄、降主動脈狹窄、心前區(qū)悶痛、聲帶麻痹等。DRT的發(fā)生率也較低，且抗栓治療可能會延長PDA封堵器的內(nèi)皮化進程，影響完全封堵的效果。故基于目前經(jīng)驗，我國《常見先天性心臟病介入治療中國專家共識——動脈導(dǎo)管未閉的介入治療》[29]不建議PDA封堵術(shù)后常規(guī)行抗栓治療。

3 總結(jié)與展望

先心病的介入治療技術(shù)已較成熟，而術(shù)后抗栓策略的發(fā)展相對滯后。雖然，國內(nèi)外均提倡術(shù)后進行常規(guī)抗栓治療，但并無指南明確抗栓策略。常用的術(shù)后抗栓方案多基于臨床經(jīng)驗，并未形成共識，且對DRT形成機制的研究，以及對各種不同抗栓方案的循證學(xué)分析尚不充分。為降低先心病介入封堵術(shù)后DRT的發(fā)生率，明確最佳的術(shù)后抗栓策略，一方面須深化對封堵器內(nèi)皮化原理和DRT發(fā)生機制的基礎(chǔ)理論研究，另一方面須開展大樣本、多中心、前瞻性、隨機對照試驗，為臨床制訂治療方案提供有力的循證學(xué)依據(jù)。