維生素D在腎移植中應(yīng)用的研究進(jìn)展

潘 剛，王謹(jǐn)涵，席春生

0 引言

腎移植是目前終末期腎病(ESRD)的最佳治療方法，由于器官移植技術(shù)水平的巨大提高和新型免疫抑制劑的開發(fā)應(yīng)用，研究顯示，移植腎1年存活率超過95%，10年的存活率超過60%[1]。雖然近期及遠(yuǎn)期存活率大大提高，但仍然存在許多并發(fā)癥，嚴(yán)重影響腎移植受者的生活質(zhì)量。由于多種因素的影響，維生素D不足與缺乏在腎移植受者中很常見。移植后10周維生素D充足的患者與維生素D缺乏和不足的患者相比，具有更高的存活率[2]。另有研究表明，腎移植受者低25(OH)D水平與全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)[3]。本文對(duì)維生素D在腎移植中應(yīng)用的問題與展望進(jìn)行綜述。

1 維生素D概述

長期以來維生素D被認(rèn)為是調(diào)節(jié)鈣磷代謝以及維持發(fā)展肌肉骨骼系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能的主要因素之一[4]。人體中維生素D來源主要包括皮膚內(nèi)源性合成和膳食提供兩個(gè)方面。皮膚內(nèi)源性合成是維生素D的主要來源，僅提供維生素D3。膳食來源可提供維生素D2(麥角鈣化醇)和維生素D3(膽鈣化醇)，前者主要包含在植物源性食品中，后者主要包含在動(dòng)物源性食品中(魚、肉)、乳制品等[5]。天然形式的維生素D在肝臟中經(jīng)25-羥化酶進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為25(OH)D，25(OH)D經(jīng)血液循環(huán)與特異性結(jié)合蛋白(DBP)結(jié)合，同時(shí)小部分與白蛋白結(jié)合；流經(jīng)腎臟時(shí)在特異性羥化酶(CYP27B1)的作用下將25(OH)D轉(zhuǎn)化為活性最強(qiáng)的維生素D代謝物[1,25(OH)2D，骨化三醇]。骨化三醇在血液循環(huán)中到達(dá)主要靶器官(腸、骨和甲狀旁腺細(xì)胞)，與特定維生素D受體(VDR)結(jié)合，發(fā)揮其礦物質(zhì)和骨代謝相關(guān)的生物學(xué)效應(yīng)[6]。近年來，多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究表明，活性維生素D的合成和VDR的表達(dá)不僅局限于腎臟及其主要靶器官，還存在于許多其他組織中[7]。因此，維生素D代謝物不僅具有調(diào)節(jié)礦物質(zhì)和骨代謝的作用，還可能發(fā)揮一些其他不同于調(diào)節(jié)礦物質(zhì)和骨代謝的功能。

2 腎移植受者維生素D缺乏的現(xiàn)狀及原因

25(OH)D是維生素D在血液循環(huán)中的主要存在形式,作為評(píng)價(jià)維生素D營養(yǎng)狀況最可靠的指標(biāo),通常所說的維生素D的營養(yǎng)狀況是指血清中25(OH)D水平。目前關(guān)于血清中25(OH)D的最佳水平仍然沒有達(dá)成共識(shí)。腎移植受者維生素D水平界定的診斷標(biāo)準(zhǔn)大多參考慢性腎臟病患者的標(biāo)準(zhǔn)，慢性腎臟病人群中30 ng/ml≤25(OH)D3水平認(rèn)為足夠，20 ng/ml≤25(OH)D3水平<30 ng/ml認(rèn)為不足，25(OH)D3水平<20 ng/ml認(rèn)為缺乏[8]。維生素D不足與缺乏在腎移植受者中的發(fā)病率很高。Tripathi等[9]報(bào)道，腎移植受者的25(OH)D不足和缺乏的發(fā)生率分別為53.8%和18.8%。Holick等[10]報(bào)道，腎移植受者的維生素D不足或缺乏的發(fā)生率分別為59.5%和19.8%。

腎移植受者維生素D的缺乏受多種因素的影響。由于腎移植前慢性腎功能不全、血液透析的影響，維生素D缺乏可能持續(xù)存在；腎移植后由于皮膚癌發(fā)生率增加，建議減少日照，維生素D 合成不足；腎移植后大量服用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素造成25(OH)D分解代謝為無活性代謝物[24,25(OH)]；腎移植受者術(shù)后飲食攝入不足；腎移植后移植物功能再次惡化造成維生素D合成不足[9]。這些因素都可能造成腎移植受者維生素D的缺乏。

3 維生素D缺乏與腎移植后的相關(guān)疾病

3.1 維生素D與感染 感染是導(dǎo)致腎移植術(shù)后患者死亡的重要原因。維生素D通過刺激單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中人組織蛋白酶抑制素抗菌肽表達(dá)，抗菌肽被蛋白酶水解后釋放活性肽類物質(zhì)，直接參與殺死細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌，從而起到抗感染作用[11]。一項(xiàng)246例腎移植受者進(jìn)行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，移植后早期維生素D不足患者感染風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。移植前維生素D缺乏是腎移植后細(xì)菌感染的重要危險(xiǎn)因素，維生素D缺乏患者的尿路感染發(fā)生率顯著增高[13]。Kalluri等[14]研究表明，腎移植后維生素D水平與移植后感染存在相關(guān)性，腎移植受者中補(bǔ)充足夠的維生素D可能降低移植后的感染風(fēng)險(xiǎn)。

3.2 維生素D與腫瘤 由于長期使用免疫抑制劑及糖皮質(zhì)激素，腎移植受者術(shù)后腫瘤的發(fā)病率增加。25(OH)D水平較高的癌癥患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低，維生素D在降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)方面發(fā)揮著重要作用，其通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用[8]。一項(xiàng)363例腎移植的觀察性研究顯示，移植前低水平的維生素D與腎移植后癌癥風(fēng)險(xiǎn)之間存在聯(lián)系，維生素D缺乏者腫瘤的發(fā)生率為13.7%，正常者維生素D缺乏的發(fā)生率為3.7%，維生素D水平每降低1 ng/ml，癌癥風(fēng)險(xiǎn)就增加約12%，這是患者因年齡增加癌癥風(fēng)險(xiǎn)增加的2倍(每增加一年增加6%)[15]。最近一項(xiàng)研究表明，冬季低水平的25(OH)D與惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[16]。盡管有許多數(shù)據(jù)顯示，維生素D缺乏與某些腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加之間存在聯(lián)系，但沒有確鑿的證據(jù)表明補(bǔ)充維生素D治療會(huì)減少癌癥的發(fā)病率，因此仍然需要進(jìn)一步的研究。

3.3 維生素D與心血管疾病 腎移植受者術(shù)后死亡的主要原因是心血管疾病，占全因死亡率的40%～60%,活性維生素D能抑制甲狀旁腺激素(PTH)的分泌,調(diào)節(jié)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)并發(fā)揮保護(hù)心肌作用[17]。研究表明，一般人群中較高的維生素D水平與較低的死亡率相關(guān)，一般人群中維生素D缺乏與心血管疾病(CVD)和高死亡率密切相關(guān)[18-20]。最近一項(xiàng)Meta分析表明，透析患者中血清較高25(OH)D水平與較低的心血管死亡率相關(guān)[21]。然而Rosina等[22]研究表明，腎移植受者中維生素D缺乏與CVD的典型危險(xiǎn)因素(高血壓，糖尿病，血脂異常，代謝綜合征)無關(guān)。目前研究還未證實(shí)腎移植受者中補(bǔ)充維生素D可減少CVD的發(fā)病率和死亡率。因此，仍然需要大量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來證實(shí)。

3.4 維生素D與礦物質(zhì)和骨代謝紊亂 礦物質(zhì)和骨代謝紊亂在腎移植術(shù)后發(fā)生率高。維生素D是調(diào)節(jié)礦物質(zhì)與骨代謝的中心環(huán)節(jié)。腎移植術(shù)后經(jīng)常發(fā)生持續(xù)性繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，是腎移植受者骨折發(fā)生率增加的重要原因[23]。Wissing等[24]研究中，91例腎移植受者隨機(jī)補(bǔ)充鈣，每月加入或不加入劑量為25 000 IU的膽鈣化甾醇，結(jié)果顯示，補(bǔ)充維生素D可以降低PTH水平，但沒有觀察到對(duì)骨礦物質(zhì)損失的顯著效果；研究顯示，腎移植后給予帕立骨化醇治療12個(gè)月后，患者BMD顯著改善，PTH水平顯著降低[25]；另有研究表明，移植后應(yīng)用帕立骨化醇可能有利于抵抗移植后6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的大量骨質(zhì)流失[26]。目前尚沒有研究證實(shí)腎移植受者糾正維生素D不足對(duì)骨折的影響。

3.5 維生素D與移植物功能障礙 腎移植后慢性同種異體移植物功能障礙(CAD)問題尚未解決，仍然是長期移植物存活的主要限制因素。多數(shù)研究表明，維生素D缺乏與CAD的發(fā)生有關(guān)。近期一項(xiàng)對(duì)57例腎移植患者的研究發(fā)現(xiàn)，移植后3個(gè)月，維生素D水平缺乏組與正常組相比，維生素D缺乏組腎小球?yàn)V過率(eGFR)和血清肌酐值顯著降低；移植前維生素D水平與移植物功能相關(guān)，移植后3個(gè)月維生素D水平與移植后12個(gè)月的eGFR相關(guān)[27]。一項(xiàng)106例腎移植受者的研究顯示，低水平的維生素D與移植后前3年的eGFR水平降低顯著相關(guān)[28]。Keyzer等[29]研究表明，隨訪435例腎移植患者7年，其中低水平的天然維生素D(<12 ng/ml)與eGFR減少和死亡率增加相關(guān)。日本進(jìn)行的一項(xiàng)264例腎移植受者的前瞻性觀察研究顯示，維生素D不足或缺乏與腎移植后前10年內(nèi)的eGFR下降有關(guān)[30]。近期一項(xiàng)研究表明，青少年輕中度維生素D缺乏對(duì)移植受者的同種異體移植物功能障礙的進(jìn)展產(chǎn)生輕微影響，然而考慮到青少年的藥物負(fù)擔(dān)和依從性問題，可能沒有必要糾正輕中度維生素D缺乏[31]。結(jié)果表明，腎移植受者中糾正維生素D不足或缺乏可能是有益的。然而，上述研究都屬于回顧性觀察性研究，需要進(jìn)一步設(shè)計(jì)雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以便得出更明確的結(jié)論。

3.6 維生素D與腎移植后糖尿病 移植后糖尿病是腎移植受者最常見的代謝并發(fā)癥之一，活性維生素D通過激活B細(xì)胞中的胰島素基因啟動(dòng)子中維生素D反應(yīng)元件(VDRE)而改善胰島素分泌，同時(shí)刺激胰島素反應(yīng)性組織中(肝臟，骨骼肌和脂肪組織)胰島素受體的表達(dá)，改善外周胰島素抵抗[32-34]。研究表明，維生素D缺乏與移植后糖尿病(PTDM)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，維生素D缺乏是PTDM發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，腎移植后應(yīng)用帕立骨化醇可能預(yù)防PTDM的發(fā)生[9,35]。因此，可以推測(cè)腎移植后正常水平25(OH)D可以保存和維持胰腺B細(xì)胞功能，改善胰島素組織的敏感性。關(guān)于補(bǔ)充維生素D能否降低或預(yù)防PTDM的發(fā)生目前尚無肯定結(jié)論，仍需要大量的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 小結(jié)

腎移植受者中維生素D不足或缺乏的發(fā)生率高。維生素D不足或缺乏與移植術(shù)后的感染、腫瘤、心血管疾病、礦物質(zhì)和骨代謝紊亂、移植物功能障礙、移植后糖尿病有關(guān)。補(bǔ)充足量維生素D可能使腎移植受者臨床獲益。維生素D補(bǔ)充劑可能是一種預(yù)防或治療腎移植后相關(guān)疾病的有效藥物，仍需要進(jìn)一步研究維生素D補(bǔ)充在腎移植相關(guān)疾病中的有益作用。然而，目前關(guān)于腎移植受者中25(OH)D最佳水平以及VitD的補(bǔ)充劑量仍沒有達(dá)成共識(shí)，需要進(jìn)一步研究。另外，腎移植受者中補(bǔ)充維生素D可能比普通人群更容易發(fā)生高鈣血癥，這可能會(huì)促進(jìn)移植物功能障礙和血管鈣化[36]。因此，需要適度糾正腎移植受者的維生素D水平，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血清鈣磷水平，及時(shí)調(diào)整藥物劑量，減輕不良反應(yīng)。