局部進(jìn)展期胰腺癌綜合治療的研究進(jìn)展

錢梨寒 綜述 沈柏用 審校

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院外科，胰腺疾病診療中心；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胰腺疾病研究所，癌基因與相關(guān)基因國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；上海交通大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院，上海 200025）

胰腺癌惡性程度極高。最新美國Cancer Statistics雜志數(shù)據(jù)顯示，胰腺癌5年生存率僅9%，轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人5年生存率3%，是美國死亡率第4位的惡性腫瘤。近年來，我國胰腺癌快速上升至惡性腫瘤死亡率第6位。胰腺癌起病隱匿，早期缺乏臨床癥狀，疾病進(jìn)展極為迅速。目前胰腺癌病人確診時(shí)，僅10%的病人腫瘤病灶局限于胰腺內(nèi)，約30%有局部進(jìn)展，約60%有明確的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性病灶。目前外科手術(shù)仍是唯一有機(jī)會(huì)徹底根治胰腺癌的方法，然而僅20%的病人在確診時(shí)有手術(shù)切除指征。30%～40%雖無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶，但因腫瘤侵犯周圍主要血管而失去手術(shù)機(jī)會(huì)[1]。對(duì)因腫瘤局部進(jìn)展而無法進(jìn)行手術(shù)切除的胰腺癌病人，本文就其綜合治療策略進(jìn)行綜述。

局部進(jìn)展期胰腺癌的定義

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）提出，胰頭/鉤突腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的胰腺癌病人，符合以下任意一項(xiàng)影像學(xué)檢查結(jié)果，定義為局部進(jìn)展期胰腺癌。①實(shí)體腫瘤包繞腸系膜上動(dòng)脈＞180°；②實(shí)體腫瘤接觸腹腔干＞180°；③由于腫瘤壓迫或非腫瘤性栓子導(dǎo)致腸系膜上靜脈/門靜脈受侵犯或閉塞且無法重建；④接觸匯入腸系膜上靜脈最近段空腸支。胰腺體部及尾部腫瘤無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象的病人，符合以下任意一項(xiàng)影像學(xué)檢查結(jié)果，定義為局部進(jìn)展期胰腺癌。①實(shí)體腫瘤包繞腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干＞180°；②實(shí)體腫瘤侵犯腹腔干及腹主動(dòng)脈；③由于腫瘤壓迫或非腫瘤性栓子導(dǎo)致腸系膜上靜脈/門靜脈受侵犯或閉塞且無法重建[2]。

治療策略

對(duì)于診斷明確的局部進(jìn)展期胰腺癌病人，NCCN推薦以化療為主，放療、靶向治療、新輔助治療為輔的治療策略?？刂颇[瘤進(jìn)展，爭(zhēng)取減輕局部腫瘤對(duì)血管的侵犯從而達(dá)到腫瘤降期的目的，使更多的局部進(jìn)展期胰腺癌病人獲得手術(shù)指征。

NCCN指南推薦，根據(jù)病人的功能狀態(tài)選擇合適的一線化療方案?？蛇x用美國東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分（Eastern cancer cooperative organization，ECOG）作為標(biāo)準(zhǔn)。ECOG評(píng)分共6級(jí)。0分的病人功能狀態(tài)與健康人相似。3分及以上的病人不推薦化療。NCCN指南提出，0～1分的病人可選用療效明顯但不良反應(yīng)相對(duì)較多的奧沙利鉑、伊利替康、氟尿嘧啶聯(lián)合亞葉酸鈣（FOLFIRINOX）方案。功能狀態(tài)相對(duì)較差（0～2 分）、預(yù)計(jì)無法耐受FOLFIRINOX化療方案不良反應(yīng)的病人，可選擇不良反應(yīng)較少的吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（albumin-bound paclitaxel plus gemcitbabine，AG）方案。 除上述兩種一線化療方案外，針對(duì)基因檢測(cè)中存在BRCA1/2或PALB2突變的病人，可采用對(duì)此類病人更敏感的吉西他濱聯(lián)合順鉑方案[3]。對(duì)不耐受全身聯(lián)合化療的病人，可采用立體定向放療作為一線治療方案，控制局部腫瘤進(jìn)展。

應(yīng)積極評(píng)估完成一線治療方案后局部進(jìn)展期胰腺癌病人的腫瘤情況。對(duì)腫瘤縮小、局部血管侵犯減輕、一般情況較好的病人應(yīng)爭(zhēng)取手術(shù)治療。對(duì)腫瘤進(jìn)展或一般情況無法耐受手術(shù)的病人，根據(jù)已使用的藥物、病人合并癥及不良反應(yīng)等，選擇非重疊藥物開展二線化、放療方案[4]。對(duì)于一般情況較差、腫瘤進(jìn)展較快的病人采用最佳支持治療或姑息治療為主的方案，以減輕病人痛苦、改善生存質(zhì)量。

治療進(jìn)展

一、化療

目前對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌，主要有以吉西他濱為主的化療方案和FOLFIRINOX方案兩大類。1997年，吉西他濱就應(yīng)用于局部進(jìn)展期胰腺癌病人。Burris等[5]首次通過隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）證實(shí)，吉西他濱與傳統(tǒng)化療藥物5-FU相比，可延長局部進(jìn)展期胰腺癌病人的中位生存時(shí)間（5.6個(gè)月比4.4個(gè)月，P=0.0 025）。其后在各類比較吉西他濱單藥與其他化療藥物的臨床試驗(yàn)中，均未發(fā)現(xiàn)比吉西他濱單藥更能改善預(yù)后的化療方案。至此，吉西他濱單藥化療長期作為局部進(jìn)展期胰腺癌病人的首選化療藥物。至2013年，von Hoff等[6]一項(xiàng)納入861例的大型RCT研究證實(shí)AG方案較吉西他濱單藥顯著延長局部進(jìn)展期胰腺癌病人的中位生存時(shí)間 （8.5個(gè)月比6.7個(gè)月，P＜0.001）。該結(jié)論隨后被更多臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。之后，AG方案代替吉西他濱單藥成為局部進(jìn)展期胰腺癌一線化療方案；吉西他濱單藥作為二線治療方案用于不耐受AG的病人。

FOLFIRINOX方案直到近年才用于臨床治療局部進(jìn)展期胰腺癌。起初鑒于FOLFIRINOX方案對(duì)腫瘤細(xì)胞強(qiáng)大殺傷作用的同時(shí)，不良反應(yīng)較多，僅用于缺乏有效化療方案的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人臨床試驗(yàn)。直到2011年，Conroy等[7]一項(xiàng)納入342例轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人的研究，比較FOLFIRINOX方案與吉西他濱單藥化療對(duì)病人生存的影響。結(jié)果表明，采用FOLFIRINOX方案的病人，腫瘤客觀應(yīng)答率高達(dá)30%，較以往吉西他濱單藥化療的病人，中位生存時(shí)間延長4.3個(gè)月，中位無進(jìn)展生存時(shí)間延長3.1個(gè)月。同期類似臨床研究的結(jié)果也證實(shí)FOLFIRINOX可有效控制胰腺癌的進(jìn)展?；谶@些臨床研究成果，自2011年起，F(xiàn)OLFIRINOX方案被用作75歲以下、功能狀態(tài)良好的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人一線治療方案[7]。隨后臨床研究將其用于局部進(jìn)展期胰腺癌。開展相關(guān)臨床研究，探究FOLFIRINOX方案能否減輕局部進(jìn)展期腫瘤對(duì)周圍血管的侵犯程度，進(jìn)而使腫瘤降期，達(dá)到手術(shù)指征。2015年，Marthey等[8]納入77例局部進(jìn)展期胰腺癌病人，研究FOLFIRINOX方案療效的臨床試驗(yàn)，得到滿意的結(jié)果。該研究的疾病控制率達(dá)84%，1年無病進(jìn)展期病人為59%，腫瘤客觀應(yīng)答率為28%。病人在化療后進(jìn)行手術(shù)指征評(píng)估，36%達(dá)到手術(shù)指征，并成功進(jìn)行外科手術(shù)治療。

隨著該臨床試驗(yàn)結(jié)果的公布，大量比較FOLFIRINOX方案與傳統(tǒng)吉西他濱單藥以及一線AG方案的臨床試驗(yàn)陸續(xù)開展。2016年，Suker等[9]比較FOLFIRINOX與吉西他濱單藥對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌病人預(yù)后的差異。其對(duì)13項(xiàng)共355例臨床研究進(jìn)行薈萃分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，相比于吉西他濱單藥化療方案下6～13個(gè)月的中位生存時(shí)間[10]，F(xiàn)OLFIRINOX方案使其顯著延長（中位生存期為24.2個(gè)月）。在FOLFIRINOX化療結(jié)束后，28%的病人腫瘤降期達(dá)到手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)，成功進(jìn)行手術(shù)治療，R0切除率達(dá)78.4%。吉西他濱單藥治療的病人未出現(xiàn)腫瘤降期、達(dá)到手術(shù)指征的情況。另一方面，目前的臨床試驗(yàn)中，F(xiàn)OLFIRINOX方案較AG方案并未給局部進(jìn)展期胰腺癌病人帶來更好的預(yù)后。至此，NCCN指南將FOLFIRINOX方案與AG方案并列為局部進(jìn)展期胰腺癌的一線化療方案。

FOLFIRINOX方案抑制腫瘤效果顯著，但其不良反應(yīng)相對(duì)較多。Suker等[9]的薈萃分析表明，采用FOLFIRINOX方案的局部進(jìn)展期胰腺癌病人中，19.6%出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少，5.9%出現(xiàn)血小板減少，發(fā)生3級(jí)不良反應(yīng)（較嚴(yán)重的胃腸道不良反應(yīng)）或4級(jí)不良反應(yīng)（有生命危險(xiǎn)的不良反應(yīng)）的比例高達(dá)60.4%。因此，NCCN僅推薦狀態(tài)較好的病人（ECOG評(píng)分0～1分）采用該方案。

對(duì)于無法耐受上述以FOLFIRINOX及AG方案為代表全身化療的局部進(jìn)展期胰腺癌病人，不良反應(yīng)較少、醫(yī)從性更高的口服氟尿嘧啶衍生物（S-1）有望成為新的治療選擇。S-1/奧沙利鉑/伊利替康（SOXIRI）三藥聯(lián)合在轉(zhuǎn)移性/局部進(jìn)展期胰腺癌病人的Ⅱ期臨床試驗(yàn)已取得較滿意的結(jié)果。納入試驗(yàn)的35例病人在接受平均6個(gè)療程后，腫瘤客觀應(yīng)答率達(dá)22.8%，總體中位生存時(shí)間17.7個(gè)月，其中局部進(jìn)展期胰腺癌病人的中位生存時(shí)間達(dá)22.6個(gè)月[11]。

二、放療

相比化療，放療在局部進(jìn)展期的研究進(jìn)展緩慢。對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌病人，放療最初僅作為減輕局部腫瘤負(fù)荷的姑息治療。直到2007年，Sultana等[12]納入794例局部進(jìn)展期胰腺癌病人，以比較單純放療與放、化療聯(lián)合使用對(duì)生存預(yù)后的薈萃分析表明，放、化療聯(lián)合使用對(duì)改善病人預(yù)后顯著優(yōu)于單純放療。這一結(jié)果公布后，大量比較放、化療聯(lián)合使用對(duì)比吉西他濱單藥化療的臨床試驗(yàn)相繼展開，試圖證實(shí)化療的同時(shí)輔以放療改善預(yù)后。令人遺憾的是，放、化療改善預(yù)后的效果并不理想。LAP07三期臨床試驗(yàn)，約450例局部進(jìn)展期胰腺癌病人接受4個(gè)月吉西他濱單藥化療后，未出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人分別行吉西他濱化療2個(gè)月和吉西他濱化療聯(lián)合54 Gy放療兩種治療方案。結(jié)果顯示，放、化療較吉西他濱單藥化療并未延長生存時(shí)間[13]。

盡管目前并未證實(shí)放療可有效改善局部進(jìn)展期胰腺癌病人的預(yù)后，但隨著近來全身化療方案（AG、FOLFIRINOX）在術(shù)前腫瘤降期方面顯著成果的展現(xiàn)，放療對(duì)局部腫瘤細(xì)胞的殺傷作用能否幫助腫瘤降期，成為臨床研究及應(yīng)用的熱點(diǎn)。Faris等[14]研究FOLFIRINOX療程結(jié)束后繼續(xù)放、化療能否達(dá)到手術(shù)指征的臨床試驗(yàn)表明，22例達(dá)到手術(shù)指征的病人中，5例R0切除。目前NCCN提出，對(duì)部分術(shù)前認(rèn)為全身化療不足以使腫瘤降期達(dá)到手術(shù)指征的局部進(jìn)展期胰腺癌病人，可將放療聯(lián)合化療作為初始治療，利用放療對(duì)腫瘤局部的殺傷以減少腫瘤對(duì)血管的侵犯，從而使這部分病人有機(jī)會(huì)達(dá)到手術(shù)指征。

除傳統(tǒng)放療與全身化療的聯(lián)合應(yīng)用，近年新型放療技術(shù)為局部進(jìn)展期胰腺癌病人提供新的治療方案。新型放療技術(shù)主要以減少以往局部大劑量照射引起的不良反應(yīng)、提高照射精度為目的，進(jìn)行研究。目前投入臨床使用的有立體定向放療、射波刀等。立體定向放療包括3D適形放療、調(diào)強(qiáng)放療等。與傳統(tǒng)放療相比，新型放療技術(shù)不良反應(yīng)少，治療周期短。調(diào)強(qiáng)放療通過動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)放射劑量，減少因放射劑量過大引起的胃腸道不良反應(yīng)[15]。Prasad等[16]的205例比較調(diào)強(qiáng)化療與3D適形化療的回顧性研究表明，病人預(yù)后相似的情況下，調(diào)強(qiáng)放療的劑量顯著提高（中位數(shù)5 600 cGy比5 040 cGy，P＜0.01），1年局部控制率提升而 2級(jí)以上胃腸道不良反應(yīng)反而較3D適形放療低。

除局部放療造成的常見胃腸道不良反應(yīng)外，傳統(tǒng)放療受病人自主呼吸干擾，不得不提高照射劑量，以彌補(bǔ)呼吸過程中腫瘤照射劑量的損失。新型放療技術(shù)——射波刀，向腫瘤或周圍組織注射金屬基準(zhǔn)定位標(biāo)志，配合外部檢測(cè)設(shè)備建立動(dòng)態(tài)模型，減少有效放射劑量受胸廓移動(dòng)的影響。胸-腹動(dòng)態(tài)模型的應(yīng)用，提高對(duì)腫瘤的單次照射劑量，減少總體放療次數(shù)，并將對(duì)周圍組織器官的影響降到最低。

應(yīng)用新型放療技術(shù)，使病人總放療次數(shù)減少，放療間期延長，有利于人體自身修復(fù)放療引起的器官組織損傷[17]。Song等[18]納入54例射波刀治療局部進(jìn)展期胰腺癌病人的回顧性研究顯示，中位生存時(shí)間12.5個(gè)月，1年、2年局部控制率達(dá)53.9%、35.1%，僅1例出現(xiàn)3級(jí)胃腸道不良反應(yīng)。

三、靶向治療

除傳統(tǒng)化、放療外，為給局部進(jìn)展期胰腺癌病人提供更個(gè)體化、敏感性高的治療，對(duì)家族性胰腺癌基因開展研究。KRAS、BRCA1/2等基因的突變被認(rèn)為與胰腺癌的發(fā)生密切相關(guān)[19]。傳統(tǒng)的靶向藥物表皮生長因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）抑制劑對(duì)胰腺癌有較好的抑制作用，但對(duì)于KRAS基因突變的病人，抑制腫瘤的效果下降[20]。對(duì)于KRAS基因突變的進(jìn)展期胰腺癌病人，應(yīng)避免首先使用EGFR抑制劑。Schultheis等[21]納入186例進(jìn)展期胰腺癌以比較吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗與吉西他濱單藥療效的Ⅱb期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，吉西他濱聯(lián)合尼妥珠單抗組總生存時(shí)間（8.6個(gè)月比6.0個(gè)月，P=0.034 1）和無進(jìn)展生存時(shí)間（5.1個(gè)月比3.4個(gè)月，P=0.016 3）均顯著延長。亞組分析顯示：未發(fā)生突變的KRAS野生型病人總生存時(shí)間明顯長于突變型（11.6 個(gè)月比 5.6 個(gè)月，P=0.03）。

除KRAS外，BRCA1/2也是通過基因篩查后證實(shí)的胰腺癌高?；颉＜s9%的胰腺癌病人存在BRCA1/2突變[19，22]。目前認(rèn)為BRCA1/2基因突變會(huì)導(dǎo)致堿基切除修復(fù)酶（多聚 ADP-核糖聚合酶）活性降低，同時(shí)BRCA1/2蛋白分子的減少，增加細(xì)胞DNA復(fù)制時(shí)發(fā)生雙鏈破壞的概率。這一系列連鎖反應(yīng)最終導(dǎo)致細(xì)胞不穩(wěn)定性增加以及惡變可能。

基于BRCA1/2突變導(dǎo)致的致癌途徑，研究者發(fā)現(xiàn)鉑類化療藥物可直接引起細(xì)胞雙鏈DNA徹底破壞，從而減少因多次不精確的DNA修復(fù)所致惡變，抑制腫瘤細(xì)胞形成。Oettle等[23]納入160例吉西他濱單藥化療后腫瘤進(jìn)展的局部進(jìn)展期胰腺癌病人的RCT研究，比較在亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶基礎(chǔ)上，加用奧沙利鉑是否較單純亞葉酸鈣聯(lián)合氟尿嘧啶改善預(yù)后。結(jié)果表明，加用奧沙利鉑的試驗(yàn)組中位生存時(shí)間（5.9個(gè)月比3.3個(gè)月，P=0.010）以及無瘤生存時(shí)間（2.9個(gè)月比2.0個(gè)月，P=0.019）均有顯著改善。

利用鉑類藥物減少DNA修復(fù)不全產(chǎn)生的惡變，治療局部進(jìn)展期胰腺癌病人。此外，針對(duì)BRCA1/2突變導(dǎo)致多聚ADP-核糖聚合酶減少這一致癌機(jī)制，目前已有靶向藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，即多聚ADP-核糖聚合酶抑制劑（poly ADP-ribose polymerase inhibitor，PARPi）。PARPi最初被用于BRCA1/2突變導(dǎo)致的卵巢癌、乳腺癌病人，相關(guān)臨床試驗(yàn)已證實(shí)這部分病人可獲益于PARPi[24]。受此啟發(fā)，研究盧卡帕尼（一種PARPi）作為局部進(jìn)展期/轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人二線治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)隨即開展。研究結(jié)果表明，19例一線治療方案后腫瘤進(jìn)展的胰腺癌病人在應(yīng)用口服盧卡帕尼治療后，1例獲得影像學(xué)完全緩解，2例部分緩解，總計(jì)6例（31.6%）腫瘤獲得不同程度的緩解[25]。最新一項(xiàng)名為POLO的Ⅲ期PARPi臨床試驗(yàn)中，對(duì)完成含鉑一線化療后疾病無進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人，后續(xù)應(yīng)用奧拉帕尼（Olaparib，一種PARPi）顯著延長無進(jìn)展生存期（7.4個(gè)月比3.8個(gè)月，P=0.003 8）[26]。這是首個(gè)以生物學(xué)標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)治療胰腺癌并成功延長病人無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival）的Ⅲ期臨床研究。POLO研究為轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人開拓了新的治療方向，也為局部進(jìn)展期胰腺癌病人獲益于PARPi建立了基礎(chǔ)。

四、免疫治療

近年來，免疫藥物PD-1/PD-L1治療黑素瘤、腎癌效果顯著。胰腺癌的免疫治療也隨之得到重視，但目前仍處于起步階段。胰腺癌的免疫治療研究方向大致可分為免疫檢查點(diǎn)抑制劑/免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑、腫瘤疫苗、特異性T細(xì)胞輸注三大方面。

針對(duì)免疫檢查點(diǎn)的藥物有PD-1/PD-L1抑制劑。免疫檢查點(diǎn)藥物聯(lián)合一線化療方案包括PD-1抑制劑聯(lián)合FOLFIRINOX/AG[27]。免疫檢查點(diǎn)功能異常往往會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制的異常，增加微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的概率，產(chǎn)生異常腫瘤相關(guān)抗原。通過測(cè)定特異性抗原，篩選出高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定的病人，免疫檢查點(diǎn)相關(guān)藥物易使這部分病人獲益。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)利用派姆單抗（pembrolizumab，一種PD-1抑制劑）治療非結(jié)腸癌型高表達(dá)微衛(wèi)星不穩(wěn)定的胰腺導(dǎo)管腺癌病人，取得較好的腫瘤控制率[28]。

腫瘤疫苗治療的機(jī)制是通過激活自身免疫系統(tǒng)，針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原，對(duì)表達(dá)腫瘤抗原的腫瘤細(xì)胞發(fā)揮殺傷作用。一項(xiàng)納入90例轉(zhuǎn)移性胰腺病人的Ⅱ期臨床試驗(yàn)將GVAX疫苗（分泌粒-巨噬細(xì)胞集落因子來殺傷腫瘤細(xì)胞的疫苗）聯(lián)合CRS-207疫苗（通過加工李斯特菌從而刺激人體自身產(chǎn)生間皮素免疫應(yīng)答反應(yīng)的疫苗）治療轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人。兩種疫苗協(xié)同作用，前者誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的廣泛應(yīng)答，后者針對(duì)胰腺癌富含間皮素的腫瘤微環(huán)境刺激機(jī)體產(chǎn)生抗間皮素蛋白引發(fā)免疫應(yīng)答。試驗(yàn)結(jié)果表明，與單純GVAX疫苗比較，兩種疫苗聯(lián)合應(yīng)用延長轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人中位生存時(shí)間（6.1個(gè)月比 3.9 個(gè)月，P=0.02）[29]。

獲得性細(xì)胞腫瘤免疫治療已被證實(shí)對(duì)非實(shí)體腫瘤如淋巴瘤治療有效。目前獲得性免疫治療僅限于轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人。一項(xiàng)通過輸注體外合成的細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷細(xì)胞治療吉西他濱化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性胰腺癌病人Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明，腫瘤控制率25%，中位無進(jìn)展生存時(shí)間11.0周，中位生存時(shí)間26.6周[30]。

目前大部分胰腺癌免疫治療藥物的臨床試驗(yàn)仍處于起步狀態(tài)。大部分納入研究的為轉(zhuǎn)移性胰腺癌或一線治療后腫瘤進(jìn)展的病人，其臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌病人的意義有限。然而隨著相關(guān)臨床研究的進(jìn)展，免疫治療藥物在未來有望復(fù)制FOLFIRINOX的成功，為局部進(jìn)展期胰腺癌病人帶來新的治療策略。

總 結(jié)

目前對(duì)于局部進(jìn)展期胰腺癌，F(xiàn)OLFIRINOX、吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫衫醇等系統(tǒng)性化療仍是最主要的治療方法。Balaban等[31]強(qiáng)調(diào)，局部進(jìn)展期胰腺癌病人很可能已存在無法被目前影像學(xué)技術(shù)所識(shí)別的微小轉(zhuǎn)移灶。因此，全身化療的作用不可或缺。放、化療的聯(lián)合應(yīng)用使越來越多局部進(jìn)展期胰腺癌病人有機(jī)會(huì)達(dá)到手術(shù)指征。新型的放療，如立體定向放療聯(lián)合化療治療局部進(jìn)展期胰腺癌病人也取得效果。PD-1/PD-L1抑制劑等免疫治療藥物治療腎癌、黑素瘤的效果為局部進(jìn)展期胰腺癌治療提供了新的研究方向。此外，栗志磊等[32]提出針對(duì)不可切除的胰腺癌嘗試消融治療。包括超聲內(nèi)鏡下射頻消融、納米刀等消融技術(shù)，具有創(chuàng)傷小、定位精準(zhǔn)和術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生較少的優(yōu)勢(shì)。

進(jìn)一步提高放、化療對(duì)局部進(jìn)展期胰腺癌病人腫瘤降期的效果，解決胰腺癌特殊的免疫微環(huán)境給靶向治療、免疫治療等新型治療造成的困難，是下一步研究需攻克的難題。目前，局部進(jìn)展期胰腺癌的治療仍較有限，但隨著腫瘤學(xué)新概念的推動(dòng)，在多學(xué)科協(xié)作診療模式的推廣下，有望掌握局部進(jìn)展期個(gè)體腫瘤臨床及分子學(xué)特征，結(jié)合個(gè)人體能狀況，制定個(gè)體化治療方案，提高局部進(jìn)展期胰腺癌病人的生存質(zhì)量，延長生存時(shí)間。