減重代謝手術(shù)對肥胖型非酒精性脂肪肝治療的意義

花 榮，姚琪遠(yuǎn)

（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院普外科，上海 200040）

在全球范圍內(nèi)，病態(tài)肥胖病人逐年增加，我國也不例外[1]。非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）作為病態(tài)肥胖伴隨代謝綜合征的重要組成部分，其發(fā)病率也明顯升高[2]。NAFLD是一組逐漸進(jìn)展的慢性肝病，早期往往無臨床癥狀而未受重視。從最初單純脂肪變性 （simple steatosis，SS）到非酒精性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH），再發(fā)展到肝纖維化、肝硬化，部分病人最終出現(xiàn)肝功能衰竭或原發(fā)性肝癌。NAFLD的診斷標(biāo)準(zhǔn)是肝臟的脂肪變性范圍＞5%，病理檢查是金標(biāo)準(zhǔn)，并有助于量化判斷NAFLD的嚴(yán)重程度[3]。但出于倫理、安全性和病人接受度的考慮，影像學(xué)檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查以及各種評分方法（如BARD評分、NAFLD纖維化評分等）也大量應(yīng)用于NAFLD診斷[4]。肥胖型NAFLD是單純與肥胖相關(guān)的NAFLD，需排除慢性病毒性肝炎、藥物性肝損傷（如胺碘酮或他莫昔芬等）以及其他慢性肝病，如自身免疫性肝炎、血色素沉著病、肝豆?fàn)詈俗冃?威爾遜病)等作出的診斷。

肥胖型NAFLD的流行病學(xué)

據(jù)報(bào)道，通過影像學(xué)檢查診斷的NAFLD全球發(fā)病率為25.24%。亞洲人群由于中央型肥胖及糖尿病高發(fā)的特點(diǎn)，發(fā)病率略高于全球平均水平，約為27%，年患病率為52‰[5]。薈萃分析結(jié)果顯示，NAFLD的發(fā)病率從2005年15%上升到2015年25%，與全球肥胖人口急劇增長有關(guān)[5]。肥胖病人中NAFLD的比例為70%，而在病態(tài)肥胖病人中為85%[6]。胰島素抵抗是肥胖型NAFLD的高危因素。在2型糖尿病病人中，NAFLD的發(fā)病率為76%[7]。有報(bào)道行減重代謝手術(shù)的重度病態(tài)肥胖病人中90%以上伴NAFLD[8]。一項(xiàng)2 557例減重代謝手術(shù)病人術(shù)中肝臟活檢的報(bào)道表明，NASH的比例高達(dá)30.9%，7.8%的病人出現(xiàn)嚴(yán)重肝纖維化[7]。NAFLD病人中，51%為肥胖病人，而在NASH病人中高達(dá)82%[5]?？梢?，病態(tài)肥胖及其伴隨的代謝綜合征是引起NAFLD快速增長的主要原因。估計(jì)2030年，肥胖型NAFLD在美國將會(huì)成為肝移植的最常見病因[9]。

減重代謝手術(shù)治療NAFLD的安全性和有效性

美國FDA至今未批準(zhǔn)任何一種針對NAFLD或NASH的藥物。對于肥胖型NAFLD，減輕體重是核心治療手段。2012年美國NAFLD治療指南量化了這一指標(biāo)。如想改善肝細(xì)胞脂肪變，體重至少下降3%～5%；而改善肝臟炎癥壞死程度，體重下降10%以上才可能實(shí)現(xiàn)[2]。顯然減重代謝手術(shù)具有無可比擬的優(yōu)勢。近年有很多文獻(xiàn)報(bào)道減重代謝手術(shù)對NAFLD的治療作用。但由于采用的NAFLD診斷和評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不同，結(jié)果也有一定差異。

手術(shù)安全性方面缺乏高質(zhì)量的前瞻性隨機(jī)對照研究。大多數(shù)研究未報(bào)道術(shù)后不良事件發(fā)生。Salman等[10]報(bào)道132例有NASH相關(guān)肝硬化CHILDA級的病態(tài)肥胖病人接受袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)安全、有效。 Younus等[11]報(bào)道 110 例減重病人同時(shí)行肝活檢。所有病人分為肝硬化組（C組）和無肝硬化組（NC組）。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)C組比NC組有更高的并發(fā)癥發(fā)生率，但長期隨訪[平均4.5(2～11)年]未發(fā)現(xiàn)肝硬化相關(guān)并發(fā)癥或死亡病人。有研究表明，單純限制性手術(shù)，如SG對晚期肝病病人也是可行和有效的[12]。Ayloo等[13]報(bào)道2例病人肝移植術(shù)后再次因肥胖出現(xiàn)代謝綜合征，包括NAFLD。行SG后隨訪16個(gè)月，手術(shù)效果滿意，無術(shù)中或術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，短時(shí)間內(nèi)急劇的體重下降（＞每周1.6 kg），肝臟脂肪變性迅速減少，內(nèi)臟游離脂肪酸和促炎細(xì)胞因子持續(xù)增加，可能會(huì)增加肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)[14]。膽胰分流十二指腸轉(zhuǎn)流手術(shù)（biliopancreatic diversion-duodenal switch，BPD-DS）或空回腸短路術(shù)（Jejunoileal bypass JIB)等可能造成嚴(yán)重營養(yǎng)不良，腸道菌群移位，炎癥激活，從而對肝臟造成“二次打擊”，甚至有術(shù)后肝功能惡化的報(bào)道[15-16]。這在胃旁路手術(shù)（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）或單吻合口旁路手術(shù)(one-anastomosis gastric bypass，OAGB)中也有發(fā)生[17]，更有出現(xiàn)需行肝移植的終末期病人。根據(jù)目前的研究結(jié)果，可認(rèn)為對于大多數(shù)病態(tài)肥胖伴有NAFLD，或NASH和纖維化的病人，減重代謝手術(shù)都是安全的，特別是單純限制性手術(shù)，如SG術(shù)式，幾乎未見肝功能嚴(yán)重惡化的報(bào)道。但對于吸收不良性術(shù)式如RYGB或OAGB，如術(shù)前就有較嚴(yán)重的肝纖維化甚至肝硬化，應(yīng)慎重考慮術(shù)中曠置腸管的長度。因?yàn)橛袌?bào)道RYGB術(shù)式共同通道的長度與術(shù)后肝功能的損害有關(guān)[18]。同時(shí)術(shù)后注意密切隨訪，避免體重下降過快及嚴(yán)重營養(yǎng)不良的發(fā)生。

減重代謝手術(shù)對肥胖型NAFLD的治療效果很早就有報(bào)道。2008年，Mummadi等[6]報(bào)道，15項(xiàng)研究766例病人的薈萃分析減重代謝術(shù)后單純脂肪變性、NASH和纖維化的緩解率分別達(dá)到91.6%、81.3%和65.5%。近年來減重代謝術(shù)式不斷演變，最近的兩篇薈萃分析都報(bào)道，對NAFLD的治療效果令人滿意。Baldwin等[19]納入有肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查的20篇文獻(xiàn)，部分有肝臟組織活檢結(jié)果和NAFLD纖維化評分。RYGB與LSG術(shù)后NAFLD緩解無差異，均明顯降低ALT、AST、NAS評分及 NAFLD纖維化評分。Fakhry等[20]的薈萃分析，聚焦在有手術(shù)前、后肝臟組織學(xué)檢查結(jié)果的21篇文獻(xiàn)，包含RYGB、SG和可調(diào)節(jié)胃綁帶等多種術(shù)式，發(fā)現(xiàn)術(shù)后肝臟脂肪變性、脂肪性肝炎和纖維化的緩解率分別為88%、59%和30%。另有兩項(xiàng)大樣本（減重代謝手術(shù)組病人均在3 000例左右）的配對研究發(fā)現(xiàn)，減重代謝手術(shù)組與對照組相比，肥胖型NAFLD由脂肪變性向NASH、肝硬化及原發(fā)性肝癌的發(fā)展明顯減少[21-22]。Salman等[10]報(bào)道132例CHILD-A級肝硬化病人行SG治療后隨訪30個(gè)月，脂肪變性緩解率74.6%。36.8%的病人NASH消失，44.7%的病人NASH緩解。從以上研究可見，目前的主流術(shù)式SG和RYGB，在保證病人耐受手術(shù)的前提下，對NAFLD各個(gè)階段都有很明顯的緩解甚至治愈作用。

減重代謝手術(shù)治療肥胖型NAFLD的可能機(jī)制

NAFLD發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜且多因素參與，確切機(jī)制還不清楚。肝細(xì)胞內(nèi)脂肪變性是其發(fā)生、發(fā)展的開始。病態(tài)肥胖病人飲食中的糖、脂肪以及體內(nèi)大量脂肪組織脂肪分解和新生脂肪生成會(huì)導(dǎo)致肝臟脂肪流入和積聚。由于體內(nèi)大量脂肪堆積，胰島素敏感性下降，肝臟本身從頭合成的脂肪增加[23]。另外，脂肪酸β氧化減少及三酰甘油轉(zhuǎn)運(yùn)降低也會(huì)導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂質(zhì)積聚[24]。但此時(shí)積存在肝細(xì)胞內(nèi)的主要是三酰甘油，三酰甘油并不具有肝臟毒性[25]。這也是為什么在肝臟病理組織活檢時(shí)，NAFLD早期以單純脂肪變性為主，肝細(xì)胞損傷少。對于NAFLD何時(shí)進(jìn)展到NASH，如何進(jìn)展，則有很大爭議。目前被較多學(xué)者接受的是“二次打擊”假說。Day等[26]提出在脂肪變性（第一次打擊）的基礎(chǔ)上，NAFLD進(jìn)展到NASH需其他某種因素（第二次打擊）甚至多種因素（多重打擊）刺激。這些因素可能是過度氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化、脂肪細(xì)胞凋亡以及炎性細(xì)胞因子增多等。其中遺傳和表觀遺傳因素可能影響NAFLD和NASH的進(jìn)展，并影響或改變NAFLD[27-28]。從頭合成的脂肪中包含長鏈飽和脂肪酸，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的誘導(dǎo)下觸發(fā)活性氧的形成；線粒體應(yīng)激和功能障礙等也會(huì)導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷和死亡[29]。同時(shí)由于胰島素抵抗、胰島素誘導(dǎo)的脂肪分解抑制降低，脂肪分解和凋亡增加，導(dǎo)致局部炎癥和細(xì)胞因子釋放，從而損傷肝細(xì)胞[30]。肝細(xì)胞損傷或死亡后釋放的蛋白質(zhì)及碎片，腸道菌群的移位及其釋放的內(nèi)毒素等都會(huì)激活肝臟巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子分泌和肝星狀細(xì)胞活化為肌成纖維細(xì)胞。肌成纖維細(xì)胞分泌有助于細(xì)胞外基質(zhì)形成膠原，從而促進(jìn)纖維化形成[31]。所以，當(dāng)肥胖型NAFLD病人行吸收不良型減重術(shù)式后，可能出現(xiàn)纖維化加重。但如此多的影響因素是否通過同一途徑作用，觸發(fā)的機(jī)制到底是什么，還有待進(jìn)一步研究。

2型糖尿病和胰島素抵抗是肥胖型NAFLD最主要的危險(xiǎn)因素。與其他治療方法相比，減重代謝手術(shù)在減輕體重以及緩解甚至根治糖尿病上有著無可爭議的巨大作用[32-33]。所以，減重代謝手術(shù)治療NAFLD的機(jī)制首先與其顯著降低體重、緩解胰島素抵抗有關(guān)。減重代謝手術(shù)后對熱能攝入的限制顯然使進(jìn)入肝臟的外源性脂肪減少。筆者的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，SG術(shù)后小鼠肝臟從頭合成脂肪酸受抑制，脂肪酸β氧化增強(qiáng)，導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪聚積減少，從而緩解NAFLD[34]。減重代謝手術(shù)后對血糖的控制有多種機(jī)制，包括術(shù)后限制熱能攝入、改善肝臟對胰島素的敏感性；體重減輕后外周胰島素敏感性增強(qiáng)以及胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）分泌增加等[35]。GLP-1分泌增加不僅有助于改善餐后胰島素分泌，而且對肝細(xì)胞脂肪酸氧化和胰島素敏感性有調(diào)節(jié)作用[36]。另外，減重代謝手術(shù)在長期保持熱能限制和減輕體重上有優(yōu)勢，可能與術(shù)后食欲下降有關(guān)。長期食欲下降可歸因于厭食性腸道激素GLP-1和肽 YY（peptide-YY，PYY）分泌增加以及 ghrelin分泌減少[37]。還有一些與體重減輕無直接關(guān)系的機(jī)制參與減重代謝手術(shù)緩解NAFLD的作用，如血漿膽汁酸和腸道菌群的變化等。Whang等[38]報(bào)道高脂、高膽固醇誘導(dǎo)的肥胖小鼠行SG術(shù)，可減輕纖維化發(fā)展，可能是通過促進(jìn)腸道內(nèi)膽固醇清除來實(shí)現(xiàn)。減重代謝手術(shù)后膽汁酸的變化，報(bào)道不太一致。Patti等[39]報(bào)道RYGB術(shù)后血漿膽汁酸增加。SG術(shù)后膽汁酸有增加的報(bào)道[40]，也有減少的報(bào)道[41]。其原因可能是2型糖尿病病人對法尼甾體X受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的異常調(diào)節(jié)導(dǎo)致膽汁酸-FXR通路出現(xiàn)相互矛盾的變化。減重代謝手術(shù)后腸道菌群的變化被認(rèn)為是減輕體重、緩解糖尿病的原因而不是結(jié)果，同樣也能緩解NAFLD。但由于臨床研究的干擾因素難以完全控制，目前大多數(shù)研究還局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[42]。與膽汁酸的變化相似，確切機(jī)制還有待進(jìn)一步研究?？傊瑴p重代謝手術(shù)通過嚴(yán)格控制能量攝入、緩解2型糖尿病，對NAFLD有很好的治療作用。但由于肥胖型NAFLD本身發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制不明，減重代謝手術(shù)的確切作用機(jī)制和緩解NAFLD的分子機(jī)制也不明確，有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，肥胖型NAFLD日益增多，將成為終末期肝病主要病因。減重代謝手術(shù)是治療NAFLD安全有效的手段。長期有效地控制熱能攝入、緩解2型糖尿病以及其他一些有待證實(shí)的機(jī)制，對各階段肥胖型NAFLD有很好的治療作用。對減重代謝手術(shù)緩解NAFLD的安全性、有效性及機(jī)制的研究進(jìn)一步深入，如同2型糖尿病，期待肥胖型NAFLD也會(huì)成為減重代謝手術(shù)的獨(dú)立手術(shù)指征，讓更多病人受益。