絨毛膜羊膜炎與新生兒不良結(jié)局研究進(jìn)展

海日汗，楊曉彥

(內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特)

0 引言

絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis,CAM)分為臨床絨毛膜羊膜炎和組織學(xué)絨毛膜羊膜炎(histologic chorioamnionitis,HCA)，HCA是指病理學(xué)診斷為子宮內(nèi)的炎癥狀態(tài)[1]，其特征是急性粒細(xì)胞浸潤(rùn)至胎兒-母體面(絨毛膜、蛻膜)或胎兒組織(絨毛膜、羊水、臍帶)，包括絨毛膜板、絨毛膜、蛻膜、臍血管的炎癥，HCA只有胎盤檢查異常而無(wú)臨床表現(xiàn)，早產(chǎn)兒臨床絨毛膜羊膜炎的發(fā)生率為5%～10%，HCA由于較為隱匿，發(fā)生率為50%以上[2]。由于HCA發(fā)病隱匿，對(duì)母兒健康存在嚴(yán)重威脅。研究表明，HCA會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)婦及新生兒不良結(jié)局，包括產(chǎn)后出血、傷口感染、子宮內(nèi)膜炎、早產(chǎn)及早產(chǎn)后的腦損傷、腦癱、壞死性小腸結(jié)腸炎等[3]，導(dǎo)致母嬰不良結(jié)局，增加疾病治療費(fèi)用。因此，對(duì)HCA的研究有重要的臨床意義。

1 絨毛膜羊膜炎與早產(chǎn)

近些年，圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)和新生兒學(xué)迅速發(fā)展，改善了早產(chǎn)兒的預(yù)后。同時(shí)，早產(chǎn)發(fā)生率持續(xù)升高，使早產(chǎn)成為了發(fā)達(dá)國(guó)家最主要的胎兒死亡因素之一。近期一項(xiàng)針對(duì)1200例＜28周早產(chǎn)兒的研究表明，胎盤組織的微生物定植和HCAM以及臍帶血管炎癥與早產(chǎn)密切相關(guān)。根據(jù)微生物學(xué)數(shù)據(jù)，至少1/4的早產(chǎn)是由宮內(nèi)細(xì)菌感染引起。孕周＜23周，培養(yǎng)陽(yáng)性率達(dá)到79%。羊水中促炎細(xì)胞因子濃度升高，與早產(chǎn)相關(guān)，提示宮內(nèi)炎癥通過(guò)促進(jìn)局部細(xì)胞因子產(chǎn)生而激發(fā)早產(chǎn)。絨毛膜羊膜炎為母親或胎兒的炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)在孕早期就已經(jīng)存在，孕婦常為無(wú)癥狀性亞臨床感染，但胎盤胎膜等卻存在感染的病理改變[4]。感染所致早產(chǎn)的發(fā)生機(jī)制主要為病原體侵入絨毛膜蛻膜間隙，釋放的毒素引起中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞增多，產(chǎn)生各種炎癥介質(zhì)，如白介素1(IL-1)、IL-6、IL-8及腫瘤壞死因子(TNF)，激活前列腺素(Prostaglandins,PGs)合成系統(tǒng)，使前列腺降解酶活性降低，從而使前列腺素增多[5]，促進(jìn)子宮收縮，同時(shí)可以產(chǎn)生蛋白水解酶，水解宮頸附近胎膜的細(xì)胞外物質(zhì)，使組織的張力強(qiáng)度降低，膠原纖維降低，胎膜脆性增加，使胎膜破裂，導(dǎo)致胎兒早產(chǎn)[6]。

2 絨毛膜羊膜炎與新生兒疾病

2.1 CAM與新生兒呼吸窘迫綜合征

新生兒呼吸窘迫綜合征(RDS)研究證實(shí)，暴露于CAM的嬰兒發(fā)生RDS的風(fēng)險(xiǎn)降低，已有研究證實(shí)了HCAM降低RDS風(fēng)險(xiǎn)。但是，也有研究認(rèn)為二者不相關(guān)。在＜34周的早產(chǎn)兒，胎兒胎盤炎癥成為RDS的保護(hù)性因素。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，產(chǎn)前感染促進(jìn)胎兒肺成熟。例如，內(nèi)毒素宮內(nèi)注射，誘發(fā)宮內(nèi)炎癥，促進(jìn)羊胎肺表面活性物質(zhì)的產(chǎn)生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，羊膜腔內(nèi)的IL-1和解豚脈原體都能促進(jìn)肺成熟。有學(xué)者研究了724例＜30周的早產(chǎn)，發(fā)現(xiàn)同時(shí)發(fā)生CAM和臍帶血管炎的病例與只發(fā)生CAM病例相比，RDS風(fēng)險(xiǎn)降低。此后，有研究證實(shí)，診斷CAM和FIRS的嬰兒與單純?cè)\斷CAM無(wú)FIRS的嬰兒相比，發(fā)生RDS的風(fēng)險(xiǎn)增加，而且對(duì)外源性肺表面活性物質(zhì)的替代治療效果不佳。相反的研究結(jié)論是，診斷CAM但無(wú)FIRS的嬰兒與無(wú)CAM的嬰兒相比，一旦罹患RDS，則CAM無(wú)FIRS的嬰兒病情相對(duì)更輕[7]。

2.2 CAM與新生兒腦損傷

據(jù)醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)兒腦組織發(fā)育不成熟，尚無(wú)法完全發(fā)揮腦組織血流調(diào)控機(jī)制，發(fā)育期局部腦白質(zhì)組織血氧供應(yīng)不足、膠質(zhì)前體細(xì)胞對(duì)腦組織受損的高敏性均與早產(chǎn)兒腦室區(qū)域白質(zhì)軟化現(xiàn)象有關(guān)。腦組織炎性反應(yīng)可造成髓鞘發(fā)育障礙，繼發(fā)腦白質(zhì)發(fā)育不全，在早產(chǎn)兒運(yùn)動(dòng)缺陷機(jī)制中占據(jù)著重要作用[8]。提示絨毛膜羊膜炎通過(guò)釋放炎性細(xì)胞因子、加重局部腦組織缺血缺氧、對(duì)胎盤血液循環(huán)造成負(fù)面影響導(dǎo)致胎兒腦組織出血性或缺血性損傷。目前，有學(xué)者認(rèn)為在妊娠期感染病變?cè)缙诮o予適當(dāng)抗生素可有效降低圍產(chǎn)兒死亡率，延長(zhǎng)孕齡，但另有學(xué)者認(rèn)為給予抗生素雖然可改善炎性反應(yīng)，但卻導(dǎo)致胎兒接觸感染性環(huán)境，不利于其生長(zhǎng)發(fā)育，甚至可加重其腦損傷，建議在產(chǎn)前給予適當(dāng)糖皮質(zhì)激素，加速胎肺發(fā)育速度，可優(yōu)化早產(chǎn)兒結(jié)局[9,10]。早產(chǎn)兒腦損傷是造成早產(chǎn)兒出現(xiàn)腦癱、運(yùn)動(dòng)功能缺陷等后遺癥的重要原因之一，而絨毛膜羊膜炎是誘發(fā)早產(chǎn)兒腦損傷的主要危險(xiǎn)因素之一，因此需加強(qiáng)圍產(chǎn)期保健質(zhì)量，避免在妊娠期及圍產(chǎn)期發(fā)生感染，特別是避免宮內(nèi)感染，可有效保證良好妊娠結(jié)局。對(duì)于發(fā)生宮內(nèi)感染后的圍產(chǎn)兒，應(yīng)持續(xù)對(duì)其生命體征的監(jiān)測(cè)，給予針對(duì)性治療措施，保證腦組織足夠的血液灌流量，診療操作應(yīng)動(dòng)作輕柔、準(zhǔn)確，避免開(kāi)展侵入性診療操作，并囑咐家屬在患兒出院后定期復(fù)診，接受隨訪，一旦發(fā)現(xiàn)異常情況，及時(shí)就診，有助于改善早產(chǎn)兒預(yù)后不良情況。

2.3 CAM與新生兒敗血癥

敗血癥是各種病原菌(致病菌和條件致病菌)通過(guò)各種途徑侵入血液循環(huán)并大量繁殖播散產(chǎn)生毒素和代謝產(chǎn)物，誘導(dǎo)細(xì)胞因子引起嚴(yán)重毒血癥，從而引起患兒全身性感染的疾病[11]。由于早產(chǎn)兒本身發(fā)育落后，免疫功能低下，其發(fā)病率及病死率均較高。并且早產(chǎn)兒臨床表現(xiàn)非常不典型，所以早期診斷和重視引起敗血癥的相關(guān)因素尤為重要[12]。國(guó)外一些學(xué)者研究認(rèn)為絨毛膜羊膜炎誘發(fā)早產(chǎn)兒的炎癥反應(yīng)，增加早發(fā)型敗血癥的發(fā)病率[13]。近年來(lái)也有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)絨毛膜羊膜炎，在早產(chǎn)兒是引起產(chǎn)后感染的作用機(jī)制[14]。絨毛膜羊膜炎是胎膜的急性炎癥，絨毛膜、羊膜甚至羊水受到感染引起，可以在宮內(nèi)對(duì)胎兒進(jìn)行感染，從而影響新生兒預(yù)后及生存質(zhì)量。敗血癥早發(fā)型敗血癥(EOS)與感染垂直傳播相關(guān)，孕期或分娩時(shí)母體泌尿生殖道定植的微生物感染新生兒，導(dǎo)致新生兒在出生后7d出現(xiàn)敗血癥臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常。一項(xiàng)3094例嬰兒的隊(duì)列研究中，ACAM使EOS發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加5.5倍。也有研究提示HCAM也會(huì)增加EOS的風(fēng)險(xiǎn)。CAM顯著增加EOS的風(fēng)險(xiǎn)，但是能降低晚發(fā)型敗血癥(LOS)風(fēng)險(xiǎn)。認(rèn)為這一現(xiàn)象的機(jī)制是免疫反應(yīng)增加，出生時(shí)的炎性反應(yīng)可能保護(hù)新生兒。綜上所述，絨毛膜羊膜炎的發(fā)生在新生兒感染性疾病的發(fā)生，尤其在對(duì)早產(chǎn)兒的感染與敗血癥的發(fā)生中占有重要的地位，故在今后的工作中重視絨毛膜羊膜炎的發(fā)生對(duì)減少早產(chǎn)兒敗血癥有重要意義。

2.4 CAM與支氣管肺發(fā)育不良

一項(xiàng)研究顯示，CAM組肺發(fā)育不良發(fā)生率高達(dá)66.2%，同時(shí)胎膜早破發(fā)生率、早破時(shí)間均明顯高于非CAM組。因此，CAM是早產(chǎn)主要原因，而胎膜早破發(fā)生率、早破時(shí)間與CAM呈正相關(guān)。這是由于產(chǎn)前感染使各種炎性因子以及前列腺素水平增高，引起胎膜早破和早產(chǎn)，并且使胎兒暴露于宮內(nèi)的炎性環(huán)境中，炎癥反應(yīng)可造成肺損傷，從而不可避免的阻礙肺泡和肺血管的正常發(fā)育，導(dǎo)致支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的產(chǎn)生[15]。而在深刻理解炎癥反應(yīng)的過(guò)程中，細(xì)胞因子有重要的作用。該研究通過(guò)CAM組與非CAM組BPD發(fā)生率及羊水、臍血中IL-6、IL-8、TNF-α等細(xì)胞因子水平比較，顯示CAM組羊水、臍血IL-6、IL-8水平明顯高于非CAM組，同時(shí)CAM組BPD發(fā)生率明顯增高(P＜0.05)，提示BPD發(fā)生與CAM、羊水、臍血中IL-6、IL-8水平顯著相關(guān)，這與國(guó)外相關(guān)研究結(jié)論一致。IL-6、IL-8、TNF-α由單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)、絨毛膜、羊膜細(xì)胞、滋養(yǎng)層細(xì)胞、蛻膜細(xì)胞等產(chǎn)生，并參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)，在CAM時(shí)，絨毛膜及羊膜、蛻膜以外，大量的炎癥細(xì)胞將產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子。國(guó)外已有報(bào)道I-6、8，TNF-α在母體羊水中升高與BPD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相應(yīng)。該研究通過(guò)早產(chǎn)兒胎盤組織學(xué)及對(duì)羊水和臍血中細(xì)胞因子的檢測(cè)，隨訪早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生，證實(shí)BPD發(fā)生與CAM及羊水、臍血中IL-6、IL-8水平密切相關(guān)。因而，臨床對(duì)于胎齡＜34周早產(chǎn)兒可通過(guò)及時(shí)檢測(cè)羊水或臍血中IL-6、IL-8水平變化，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)BPD，可有效降低BPD嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率。

2.5 其他

另外，絨毛膜羊膜炎還可導(dǎo)致新生兒支氣管肺發(fā)育不良、肺炎、腦白質(zhì)軟化及腦室內(nèi)出血有關(guān)。胎兒對(duì)炎癥的反應(yīng)是復(fù)雜的，并且將取決于暴露的變量，即通常無(wú)法獲得的炎癥[16]。絨毛膜羊膜炎與新生兒疾病之間臨床關(guān)聯(lián)的未來(lái)研究將需要對(duì)胎兒暴露于炎癥的更好定義。所以，要更加重視這一疾病，找出更好的預(yù)防手段。

3 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，宮內(nèi)感染可發(fā)生于妊娠各個(gè)時(shí)期，而絨毛膜羊膜炎是一種常見(jiàn)的宮內(nèi)感染性疾病，與早產(chǎn)以及新生兒疾病的病因、發(fā)病機(jī)制有著密切的聯(lián)系。胎盤炎癥與胎兒發(fā)育、新生兒疾病密切相關(guān)，炎癥因子在其中起重要的介導(dǎo)作用；在產(chǎn)科，分娩后及時(shí)進(jìn)行胎盤和臍帶的病理學(xué)檢查以及對(duì)其炎癥程度進(jìn)行分級(jí)、分期，同時(shí)結(jié)合臍血常規(guī)檢驗(yàn)及細(xì)胞因子等檢測(cè)，可以有助于早期、快速、準(zhǔn)確診斷宮內(nèi)感染及炎癥反應(yīng)存在與否，并為新生兒出生后的早期監(jiān)測(cè)、治療提供依據(jù)。在現(xiàn)階段，重視早期預(yù)防和治療宮內(nèi)感染，對(duì)于減少新生兒疾病的發(fā)生至關(guān)重要，已成為婦產(chǎn)科學(xué)、圍生醫(yī)學(xué)及兒科學(xué)所面臨的重大研究課題。相信在不久的將來(lái)，可以突破這一大難題。