胰島素抵抗血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)機(jī)制的研究

金晶

（吉林省人民醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春）

0 引言

胰島素抵抗是機(jī)體對(duì)內(nèi)源分泌或外源注射的胰島素均呈現(xiàn)出反應(yīng)下降的異常生理狀態(tài)。存在胰島素抵抗患者的臨床表現(xiàn)有糖耐量受損或肥胖、血脂異常等，皮膚表現(xiàn)為皺褶部位、頸部天鵝絨樣、乳頭瘤樣色素沉著等，若不及時(shí)加以處理和治療，可能會(huì)引發(fā)內(nèi)分泌系統(tǒng)損害，也會(huì)出現(xiàn)常見并發(fā)癥（代謝綜合征、2 型糖尿?。┑萚1-3]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是襯于心、血管、淋巴管內(nèi)表面的單層扁平上皮，具有吞噬細(xì)菌、壞死組織的功能，也能參與機(jī)體免疫活動(dòng)，屬于一類非專職抗原提呈細(xì)胞。胰島素和血管內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用可通過(guò)結(jié)合胰島素受體（激活I(lǐng)RS、PI3K、Akt），刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞（產(chǎn)生一氧化氮），擴(kuò)張血管（血流增加），強(qiáng)化葡萄糖攝取能力來(lái)執(zhí)行。胰島素的健康作用能夠?qū)⒋x和血流動(dòng)力學(xué)保持平衡穩(wěn)定的發(fā)揮，但是若出現(xiàn)相關(guān)病理機(jī)制便會(huì)出現(xiàn)胰島素抵抗和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙加重的現(xiàn)象。為了更貼近人體內(nèi)環(huán)境，了解胰島素抵抗血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制，醫(yī)學(xué)界已經(jīng)開始著手跟進(jìn)細(xì)胞模型開展系統(tǒng)、細(xì)致的研究，以尋求胰島素抵抗和血管內(nèi)皮細(xì)胞保護(hù)機(jī)制。

1 胰島素抵抗和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

1.1 胰島素和血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系

1.1.1 正常胰島素的生物特性

胰島素是具有兩條肽鏈（三個(gè)二硫鍵含五十一各氨基酸）的小分子蛋白，位于11 號(hào)染色體上，在酶的作用下呈現(xiàn)活性，屬于激素性質(zhì)蛋白。胰島素最重要的生物學(xué)特性就是調(diào)整血糖濃度，當(dāng)血糖升高時(shí)，胰島素會(huì)被釋放到血液中，控制血糖含量，防止血糖升高[4-5]。胰島素作用的通路主要限于通過(guò)受體（胰島素樣生長(zhǎng)因子-1 受體、胰島素相關(guān)受體均屬于酪氨酸激酶受體）產(chǎn)生信號(hào)刺激，再通過(guò)α 亞基與胰島素對(duì)接（α 亞基激活作用β 亞基），然后位于下游的底物（胰島素底物-1 是傳導(dǎo)通路上的特征性蛋白）被激活，將胰島素信號(hào)傳遞。經(jīng)過(guò)一系列信號(hào)傳遞后，胰島素使免肝葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白產(chǎn)生膜移位，促進(jìn)骨骼肌和脂肪組織攝取葡萄糖的含量。

1.1.2 胰島素對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的作用

大量實(shí)驗(yàn)（包括人、大鼠、小鼠等）和研究表明，正常生理濃度下，胰島素可通過(guò)一系列程序作用擴(kuò)張血管（通過(guò)信號(hào)通路促進(jìn)一氧化氮的產(chǎn)生）；也可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞血管舒張激動(dòng)劑，強(qiáng)化骨骼肌血管舒張作用；還可介由抑制脂肪分解，減少游離脂肪酸，從而擴(kuò)張血管，起到保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用。

1.1.3 正常內(nèi)皮細(xì)胞生理及功能

內(nèi)皮細(xì)胞是透明的單層細(xì)胞，覆蓋在血管所有血管（動(dòng)脈、毛細(xì)血管、靜脈等）表面，體重70 kg 人的血管內(nèi)皮表面面積相當(dāng)于一個(gè)足球場(chǎng)的大小[6]。內(nèi)皮細(xì)胞具有半通透和屏障作用，細(xì)胞層厚且脆弱，也具有自分泌和旁分泌的功能，能夠釋放細(xì)胞因子，調(diào)節(jié)循環(huán)血液中物質(zhì)的復(fù)雜作用，相互作用相互影響。一般情況下，內(nèi)皮細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)血管擴(kuò)張、抑制細(xì)胞增殖等調(diào)節(jié)血管作用；病例條件下，內(nèi)皮細(xì)胞可調(diào)節(jié)血管收縮，血栓形成參與某些血管疾病發(fā)生，由此可知，正常功能下的血管內(nèi)皮細(xì)胞具有控制血壓、維持血流量、保證血管通暢的作用。

1.2 胰島素抵抗和內(nèi)皮細(xì)胞障礙之間的相互關(guān)系

1.2.1 胰島素抵抗時(shí)對(duì)內(nèi)皮功能的影響

胰島素抵抗時(shí)多表現(xiàn)為對(duì)葡萄糖的利用障礙，而在某類情況下，超生理水平的胰島素、高血糖、氧化應(yīng)激等會(huì)導(dǎo)致MAPK 的激活，使其作用內(nèi)皮細(xì)胞的ET-1，并與其結(jié)合呈受體（ET-1 受體），強(qiáng)化血管收縮能力，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和分裂[7-8]。在胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，胰島素的受體數(shù)量嚴(yán)重不足，且少于IGF1-Rs，即胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞不造成損害。胰島素誘導(dǎo)一氧化氮釋放可能會(huì)對(duì)機(jī)體的血管結(jié)構(gòu)造成異常，迫使胰島素抵抗期受損程度由輕轉(zhuǎn)重的情況，導(dǎo)致高血壓等疾病，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞完整性和功能。

1.2.2 內(nèi)皮功能障礙

①氧化應(yīng)激：環(huán)境中生成輔助因子和eNOS 的底物等濃度過(guò)低，會(huì)造成eNOS 解耦合，活性氧物種（ROS）釋放增多。一氧化氮同氧化應(yīng)激生成ROS，結(jié)合成過(guò)氧亞硝基陰離子，再伴隨氧化應(yīng)激反應(yīng)增加，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞自分泌和旁分泌減弱，引發(fā)內(nèi)皮功能障礙。②炎癥。正常生理?xiàng)l件下，一氧化氮生物利用率降低會(huì)引起胰島素抵抗，造成動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓等產(chǎn)生，也會(huì)加重內(nèi)皮功能障礙。

1.2.3 內(nèi)皮功能障礙胰島素抵抗之間的相互影響

血管內(nèi)皮細(xì)胞功能和胰島素抵抗相互影響，可促使餐后血糖呈現(xiàn)短暫性升高、持續(xù)性升高、進(jìn)行性升高三種狀態(tài)，引發(fā)血管炎癥和損傷，也引發(fā)炎性細(xì)胞和氧化應(yīng)激增多和加重，導(dǎo)致代謝能力和血流動(dòng)力學(xué)惡化程度加重，造成細(xì)胞逐漸凋亡的現(xiàn)象。

2 吡格列酮類藥物特點(diǎn)及和胰島素抵抗血管內(nèi)皮細(xì)胞的關(guān)系

2.1 TZDS 類藥物機(jī)理及歷史

TZDS 類藥物屬于胰島素增敏劑，能增強(qiáng)過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ（PPAR-γ）的敏感性。TZDS 類藥物也被證明屬于新型臨床藥物，具有調(diào)節(jié)血糖、改善胰島素抵抗的作用。目前TZDS 常見的臨床治療主要針對(duì)2 型糖尿病或心血管系統(tǒng)疾病，有效降低血壓、血糖和胰島素抵抗。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，TZDS 還可通過(guò)作用PPAR-γ 改善血管內(nèi)皮功能；也可減少炎性細(xì)胞因子水平，進(jìn)一步防止形成動(dòng)脈粥樣硬化。

2.2 過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ 的結(jié)構(gòu)和生理特性

過(guò)氧化物酶表面有一層膜包裹，是一類真核細(xì)胞器，散布在細(xì)胞內(nèi)，需要一套復(fù)雜程序才能激活[9-10]。PPAR（NRS配體的激活物-一個(gè)配體結(jié)合域，與同源特異性的配體的相互作用；一個(gè)位于啟動(dòng)子區(qū)的特征性的視黃酸X 異二聚體的結(jié)構(gòu)，與DNA 結(jié)合的結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)結(jié)合特定PPAR 反應(yīng)元使轉(zhuǎn)錄活躍）能與特定NRS 配體結(jié)合，通過(guò)改變自身結(jié)構(gòu)，起到調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄的作用，也能通過(guò)調(diào)節(jié)湯、脂代謝之間的平衡發(fā)揮作用。大量研究數(shù)據(jù)表明，PPARγ 在脂質(zhì)代謝和脂肪分化過(guò)程中起著核心性作用，在脂肪組織中有著豐富表達(dá)能力，能調(diào)節(jié)其生理和病理狀態(tài)。PPARγ 是葡萄糖體內(nèi)平衡和脂肪細(xì)胞分化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，可抑制T 細(xì)胞表達(dá)IFN-γ，也可抑制肝細(xì)胞表達(dá)纖維蛋白原。

3 結(jié)束語(yǔ)

胰島素抵抗和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙采用適宜的藥物治療（吡格列酮類藥物），能有效控制血糖含量，并依據(jù)胰島素抵抗的具體癥狀協(xié)調(diào)降低血糖含量的效果，起到保護(hù)胰島素功能和血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用，積極改善由胰島素抵抗引起的內(nèi)皮功能損害，在減輕胰島素抵抗的同時(shí)保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能。