早期胃癌淋巴結(jié)導(dǎo)航手術(shù)研究現(xiàn)狀

朱志永，劉登亮，王亞旭

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 胃腸肛腸外科，重慶）

1 SNNS概念

SLN是指原發(fā)腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移所經(jīng)的第一批淋巴結(jié)，因此被認(rèn)為是最先出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)，此概念最初是由 Cabanas于1977 年研究陰莖癌患者腹股溝區(qū)淋巴引流時(shí)提出的。他納入了100例陰莖癌患者，并使用淋巴管X線造影研究會(huì)陰部淋巴液走行，發(fā)現(xiàn)陰莖背部淋巴液總是最先引流至同一個(gè)區(qū)域，此區(qū)域位于腹股溝區(qū)，他將此區(qū)域淋巴結(jié)定義為SLN，對(duì)其中46名患者進(jìn)行該區(qū)域淋巴結(jié)活檢并對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)病理結(jié)果得出，SLN陰性患者31名，均無(wú)區(qū)域淋巴浸潤(rùn)；SLN陽(yáng)性患者15名，3名患者有區(qū)域淋巴浸潤(rùn)，因此他假設(shè)SLN陰性時(shí), 腹股溝淋巴結(jié)清掃是不必要的[1]。該理論于1992年由Morton等人在黑色素瘤患者中得到進(jìn)一步證實(shí)[2]。隨著Giuliano第一次報(bào)道使用藍(lán)染法進(jìn)行乳腺癌SLN的定位及活檢[3]，Karg、Albertini等研究者先后進(jìn)行了藍(lán)色染料法及放射性核素標(biāo)記法進(jìn)行乳腺癌的SLN定位活檢，取得了很高的診斷效能（敏感性98%-100%，特異性100%）[4,5]。目前，基于SLN活檢的SNNS已經(jīng)成為黑色素瘤、外陰癌、乳腺癌等惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，且在肺癌、消化道腫瘤等領(lǐng)域也日益受到重視，并取得一定的進(jìn)展。

2 早期胃癌中SNNS必要性及安全性

根據(jù)日本新版《胃癌治療指南》，早期胃癌的治療，需在保證根治性的前提下，選擇低侵襲，高生活質(zhì)量的治療方法。在保證治療有效性的前提下，爭(zhēng)取更大程度得保留胃功能，減少術(shù)后并發(fā)癥，既順應(yīng)當(dāng)前治療個(gè)體化的趨勢(shì)，也滿足了患者對(duì)術(shù)后生活質(zhì)量日益增高的需求。目前，早期胃癌的治療方式以內(nèi)鏡治療和手術(shù)治療為主，筆者認(rèn)為，內(nèi)鏡治療即內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)（Endoscopic Submucosal Dissection,ESD）應(yīng)為早期胃癌治療的理想術(shù)式，因其具有手術(shù)時(shí)間短，學(xué)習(xí)曲線短，費(fèi)用低，可以最大程度的保證患者的器官完整性，術(shù)后恢復(fù)快，不影響病人的生活質(zhì)量的明顯優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)于老年患者，或伴有糖尿病、高血壓、冠心病等多種慢性疾病患者，內(nèi)鏡治療的優(yōu)越性可得到充分體現(xiàn)[6]，但該術(shù)式有著非常嚴(yán)格的適應(yīng)癥，包括：（1）分化較好的胃腺癌；（2）病變局限于黏膜層；（3）病灶＜2cm；（4）非潰瘍型病灶，同時(shí)，對(duì)于胃底體大彎、胃角后角等特殊位置腫瘤，以及術(shù)前無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)估區(qū)域淋巴結(jié)狀態(tài)，或內(nèi)鏡下非治愈性切除后的早期胃癌患者，仍需選擇腹腔鏡手術(shù)。經(jīng)典的腹腔鏡胃癌根治術(shù)為D2根治術(shù)，而Degiuli M等研究表明，在早期胃癌的患者中，僅20%的患者有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，80%的患者接受了不必要的淋巴結(jié)清掃[7]。回顧胃癌標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)的發(fā)展歷史可以看出，從中獲益的人群主要為II、III期胃癌患者，其術(shù)后5年存活率分別從20世紀(jì) 60 年代的 47.7%和 26.4%提高至73.1%和44.5%，而早期胃癌患者總體存活率從81.7%上升至90.3%[8]。因此，D2根治術(shù)治療早期胃癌存在過(guò)度治療可能。如何縮小手術(shù)范圍，根據(jù)患者個(gè)體差異，選擇各類縮小手術(shù)是將來(lái)胃癌外科發(fā)展的新方向。

在開(kāi)展該技術(shù)前，安全性的驗(yàn)證尤為關(guān)鍵，在黑色素瘤及乳腺癌中的成功應(yīng)用表明，SNNS適用于經(jīng)淋巴結(jié)序貫轉(zhuǎn)移的惡性腫瘤，而胃周?chē)嗤ǖ馈⑾辔呛系牧馨鸵鞴艿朗刮赴┺D(zhuǎn)移產(chǎn)生了隨機(jī)性和多向性的特點(diǎn)[9]。2011年，Ryu KW等人的一篇關(guān)于SLN活檢有效性的meta分析文章中，納入46例研究，2684名患者，分析結(jié)果顯示，敏感性、總的淋巴結(jié)切除率、陰性預(yù)測(cè)值、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別為87.8%，97.5%，91.8%，38.0%，通過(guò)亞組分析，得出SLN切除個(gè)數(shù)對(duì)敏感性有顯著影響，Ryu KW認(rèn)為，因過(guò)低的敏感性，用于臨床為時(shí)尚早[10]。2012年，Wang Z等人于另一篇meta分析文章中，納入38例研究，2128名患者，分析結(jié)果SLN切除率、敏感性、陰性預(yù)測(cè)值分別為93.7%，76.9%，90.3%，亞組分析顯示T分期、示蹤劑的選擇、示蹤劑注射方法、手術(shù)方式選擇及病理學(xué)檢測(cè)方法均和敏感性及SLN切除率有關(guān)[11]。日本SNNS協(xié)會(huì)于2013年報(bào)道了一項(xiàng)關(guān)于SLN活檢有效性的多中心前瞻性研究結(jié)果，該研究入組了397名早期胃癌患者，結(jié)果顯示，SLN切除率、敏感性和總體精度分別為97.5%、93.0%、99.0%[12]，在此基礎(chǔ)上，第二項(xiàng)研究JCOGO302也證實(shí)了97.8%的淋巴結(jié)切除率（304/311），但因過(guò)高的假陰性率（46.4%，13/28）而被提前終止[13]。分析原因，可能和該項(xiàng)研究采用了單一平面的病理學(xué)檢查方法有關(guān)。綜合目前研究，亞洲國(guó)家SLN活檢保持著約98%的總體精度，而西方國(guó)家的準(zhǔn)確率穩(wěn)定于80%左右水平，假陰性率15%-20%[14]。2019年，Yaguchi Y等報(bào)道了一項(xiàng)SNNS治療早期胃癌的長(zhǎng)期隨訪研究，共計(jì)隨訪了51名患者，其中，42例確定為SLN陰性患者行胃部分或局部切除術(shù)而非標(biāo)準(zhǔn)D2根治術(shù)，平均隨訪時(shí)間為3125±167天，結(jié)果顯示，5年無(wú)復(fù)發(fā)生存率98%。因此，Yaguchi Y認(rèn)為，對(duì)于早期胃癌，SNNS是一種安全有效的治療方法[15]。另一項(xiàng)單中心單臂II期臨床試驗(yàn)納入100名早期胃癌患者，其中SLN陽(yáng)性者11例行常規(guī)根治術(shù)，陰性者89例行限制性胃切除術(shù)，未行進(jìn)一步的淋巴結(jié)清掃，中位隨訪期46.4月，結(jié)果顯示SLN陰性組3年無(wú)復(fù)發(fā)和總生存率分別為96.0%和98.0%[16]。雖有上述令人較為滿意的結(jié)果，但為進(jìn)一步提高SNNS應(yīng)用價(jià)值，仍需技術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展，以及更深入的研究和總結(jié)。

3 早期胃癌SNNS應(yīng)用要點(diǎn)

3.1 示蹤劑的選擇

理想的示蹤劑應(yīng)具備無(wú)毒、容易獲取和經(jīng)濟(jì)有效三個(gè)要素。理想情況下，示蹤劑應(yīng)有效地在胃淋巴管內(nèi)積聚且不需使用很復(fù)雜的設(shè)備識(shí)別[17]。目前最常用的示蹤劑有染料和放射性核素兩類。染料包括普通染料如乳腺外科常用的亞甲藍(lán)、常用于早期消化道腫瘤術(shù)前定位的納米碳，以及熒光染料如吲哚菁綠等，普通染料的優(yōu)勢(shì)是方便獲取，對(duì)淋巴管與淋巴結(jié)都有不同程度的顯影，而缺點(diǎn)是其在脂肪組織中顯影效果差，顯影時(shí)間短。目前的熒光染料如吲哚菁綠，雖具有良好的組織穿透性，可顯示原發(fā)灶至淋巴結(jié)的引流管道，但是當(dāng)腫瘤侵犯淋巴管時(shí)，因吲哚菁綠無(wú)法進(jìn)入SLN，可能造成結(jié)果的假陰性[18]。Kinami等人于2016年的一項(xiàng)臨床研究中，使用吲哚菁綠染色SLN，得到90.1%的（10/11）敏感性及98.6%(71/72)的總體準(zhǔn)確率[19]，是比較令人滿意的結(jié)果，但是其樣本量過(guò)小，不具備很大的參考價(jià)值。至于放射性核素法，一般是锝標(biāo)記的各種膠體作為示蹤劑，如硫膠體、血清蛋白膠體等。手術(shù)中結(jié)合探測(cè)器進(jìn)行放射性核素檢測(cè)來(lái)確定SLN的位置。放射性核素的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)脂肪組織有極好的穿透性，可長(zhǎng)時(shí)間顯影，而需要復(fù)雜設(shè)備檢測(cè)，及醫(yī)患雙方長(zhǎng)時(shí)間的放射性暴露是其明顯的劣勢(shì)[18]。多項(xiàng)研究表明，染料法及放射性核素法雙示蹤劑標(biāo)記可取得更好的效能并已作為目前一種臨時(shí)標(biāo)準(zhǔn)[11,12,20,21]。部分國(guó)內(nèi)研究者也認(rèn)為，聯(lián)合示蹤法可以一定程度上克服染料法和放射性核素法的缺點(diǎn)，染料實(shí)時(shí)顯示淋巴管走行可以克服放射性核素的散射干擾現(xiàn)象，而γ探測(cè)器靈敏檢測(cè)所有高放射活性淋巴結(jié)則可避免染料“僅染色淋巴管現(xiàn)象”所致的遺漏[22]。

3.2 示蹤劑注射方式

示蹤劑的注射方法主要有兩種，一種是經(jīng)術(shù)前內(nèi)鏡粘膜下層注射，一種是術(shù)中漿膜層注射。Wang Z等人在meta分析中指出，術(shù)前粘膜下層注射有更高的識(shí)別率和敏感性[11]。目前，術(shù)前粘膜下注射也是最常用的注射方法，因某些染料如納米碳等的特性，注射后需一定時(shí)間（4-6h）后才可到達(dá)SLN，故需提前注射才能取得更好的注射效果[18]。但需術(shù)前另外追加內(nèi)鏡檢查是其劣勢(shì)。另外，術(shù)中漿膜層注射在腹腔鏡手術(shù)中有一定的操作難度，且一旦注射失敗，則影響術(shù)野，影響SLN的判定，甚至影響腹腔鏡手術(shù)中膜的精細(xì)解剖。故筆者認(rèn)為最佳的注射方法應(yīng)為術(shù)前粘膜下層注射。

3.3 SLN的確認(rèn)及切除

SLN的獲取方法主要有兩種：（1）拾取法，僅摘除被標(biāo)記的淋巴結(jié)。這是目前應(yīng)用于黑色素瘤及乳腺癌SLN狀態(tài)的評(píng)估的方法[17]。（2）淋巴引流區(qū)（Sentinel Lymphatic Basin，SLB）切除，SLB定義為在染色時(shí)被已染色淋巴管道分離開(kāi)的淋巴區(qū)域，胃癌SLB近端邊界是附著于胃壁上的脂肪組織，遠(yuǎn)端邊界是距胃最遠(yuǎn)端的已染色淋巴結(jié)的前方[23]。理論上所有SLN均應(yīng)在SLB內(nèi)，現(xiàn)通常將胃周淋巴引流分為沿動(dòng)脈伴行的5個(gè)SLB：胃左動(dòng)脈區(qū)，包括1組、7組和頭側(cè)2/3的3組淋巴結(jié)；胃右動(dòng)脈區(qū)，主要包括5組、8a組 和尾側(cè)1/3 的3組淋巴結(jié)；胃網(wǎng)膜右動(dòng)脈區(qū)，主要包括4d組和6組淋巴結(jié)；胃網(wǎng)膜左動(dòng)脈區(qū)，主要包括4a組和4b組淋巴結(jié)；胃短動(dòng)脈區(qū)，主要包括11組淋巴結(jié)[24]，在SLB切除后SLN也被隨之清除，此方法的產(chǎn)生主要是因?yàn)槲钢芊切蜇炐?，?fù)雜多向相互吻合的淋巴管道。大量研究表明，相較拾取法，此方法可將遺漏SLN的概率最小化，有利于降低SNNS過(guò)程中的假陰性率[25-27]。

3.4 快速病理檢查的方法

如何快速進(jìn)行SLN病理診斷，用于指導(dǎo)手術(shù)方式，這可能是目前最困難的問(wèn)題，準(zhǔn)確的活檢結(jié)果，是腫瘤安全性的保障。最常規(guī)的方法是冰凍切片加HE染色法[28]。日本的JCOG0302研究，檢測(cè)方法即是采用了冰凍切片加HE染色法，單一平面的病理學(xué)檢測(cè)方法亦是其假陰性率過(guò)高的原因[13]。其次，免疫組化法也是病理學(xué)檢查常用方法，Yano K等使用HE染色法及免疫組化法，檢查了 130 例胃癌患者的3381枚淋巴結(jié)，其中，HE染色法及免疫組化法檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者分別為16例(52枚淋巴結(jié))，31例(91枚淋巴結(jié))[28]，韓國(guó)學(xué)者Lee等胃癌術(shù)中使用快速免疫組化法，檢測(cè)34例患者的147枚前哨淋巴結(jié)，均未檢出微轉(zhuǎn)移，與術(shù)后病理結(jié)果一致[29]。此外，各式分子生物學(xué)方法被應(yīng)用于術(shù)中快速檢測(cè)，如逆轉(zhuǎn)錄酶-聚合酶鏈反應(yīng)法(RT-PCR)或一步式核酸擴(kuò)增法。Shimizu Y等使用RT-PCR法檢測(cè)SLN研究檢查了 103 例標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)后胃癌患者的811枚淋巴結(jié)，其中，將病理學(xué)陽(yáng)性的13例患者全部檢出（13/13），卻將病理學(xué)陰性的28例患者誤判為陽(yáng)性。故該項(xiàng)研究中RT-PCR檢測(cè)SLN敏感性100%（13/13），特異性68.9%（62/90）[30]。Yaguchi Y等研究一步式核算擴(kuò)增法的檢測(cè)效能，入組了32例胃癌患者，共采集162枚淋巴結(jié)，其中經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)45枚，陰性淋巴結(jié)117枚。使用一步式核酸擴(kuò)增法重新檢測(cè)并與病理結(jié)果對(duì)照，結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中相關(guān)核苷酸表達(dá)明顯高于陰性淋巴結(jié)，檢測(cè)敏感性為88.9%，特異性為96.6%，Yaguchi Y認(rèn)為該結(jié)果是可接受的[31]。Arigami 等比較免疫組化法與 RT-PCR 對(duì)于胃癌患者SLN微轉(zhuǎn)移的檢測(cè)效能，納入 61 例患者，結(jié)果顯示14 例免疫組化法檢測(cè)陰性患者，RT-PCR法檢測(cè)出微轉(zhuǎn)移[32]，提示了RT-PCR比較免疫組化法，可能具有更高的敏感性，但是其價(jià)格昂貴，檢測(cè)繁瑣，大規(guī)模臨床使用仍受到不小的限制。

綜上所述，對(duì)于SLN陰性的早期胃癌患者，適當(dāng)縮小胃切除和淋巴結(jié)清掃范圍的治療方式可能是更合適的選擇。常見(jiàn)的縮小手術(shù)包括胃楔形切除、胃節(jié)段切除，以及經(jīng)典的保留幽門(mén)的胃切除術(shù)等。依據(jù)患者腫瘤及SLB位置，選擇個(gè)體化的手術(shù)方式，可能是胃癌外科治療的新方向。同時(shí)，內(nèi)鏡下ESD及腹腔鏡下LBD切除聯(lián)合治療早期胃癌有望得到很快發(fā)展[33,34]，但仍需要更理想的示蹤劑，更準(zhǔn)確快速的病理學(xué)檢查方法，以及更深層次的研究為之提供技術(shù)及實(shí)踐支持。