睡眠性頭痛研究進展

白雪潔，張琪，王瀾靜，劉美君，趙歡，楊東東

（成都中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，四川 成都）

0 引言

頭痛是全國各地病人向醫(yī)生反映的最常見的不適之一，每年因頭痛住院的病人占住院病人的比例也相當大。睡眠性頭痛(hypnic headache, HH) 是一種罕見的原發(fā)性頭痛, 也是一種良性疾病，其發(fā)作與睡眠密切相關(guān),因其多于睡眠中某個固定時刻發(fā)作,所以被稱為“鬧鐘”性頭痛。它的特征是周期性夜間發(fā)作的頭痛，周期性地喚醒睡眠中的患者，通常發(fā)生在老年人中。Raskin于1988年首次報道了HH[1],但直至2004年HH才被第2版國際頭痛疾病分類收錄,有了診斷標準。

1 流行病學

HH是一種罕見的良性疾病，目前關(guān)于本病的臨床認識較少，報道的案例不多，發(fā)病率不詳。Silva-Néto Raimundo Pereira[2]等通過檢索1988年至2018年的英文文獻，共發(fā)現(xiàn)343名被診斷為HH的成年人（69.0%的女性和31.0%的男性）和5個兒童（3個女孩和2個男孩）?？偨Y(jié)出：成人和兒童的平均年齡分別為58.0±13.1歲（15至85歲）和9歲（7至11歲）。頭痛發(fā)作后診斷時間為7.6±14.2年（0.1至39歲）。其中超過90%分布在七個國家：西班牙為99例；美國80例； 意大利40例；在巴西35例；德國30例；法國23例；臺灣17例。

2 診斷標準

Goadsby和Lipton[3]于1997年最先提出了HH的診斷標準,隨著越來越多HH患者被報道,其診斷標準也逐漸被完善,在2004年被ICHD-2收錄, 由Raskin1在1988年撰寫，在2018發(fā)布的最新國際頭痛病分類法（ICHD-3 ）[4]中指出：

活動二：尋找物質(zhì)變化的規(guī)律。教師引導學生回顧生態(tài)系統(tǒng)中的學習，先組織各小組討論圖3并交流。學生得出規(guī)律1：物質(zhì)在食物鏈的生物間進行循環(huán)。學生再通過觀察池塘中魚類餓食物鏈，推理食物鏈中有毒物質(zhì)的傳遞規(guī)律：有毒物質(zhì)沿食物鏈富集。

睡眠性頭痛診斷標準：A、反復發(fā)作的頭痛符合標準B-E；B、僅在睡眠中出現(xiàn)，會導致患者痛醒；C、每月發(fā)作天數(shù)≥10天，持續(xù)＞3月；D痛醒后頭痛持續(xù)≥15min，可長達4小時；E無頭顱自主神經(jīng)癥狀或坐立不安；F、不能用ICHD-3中的其他診斷更好地解釋。

Silva-Néto Raimundo Pereira[15]報道了五個被診斷患有HH的孩子（3個女孩和2個男孩）。平均年齡為9.0±1.6歲，范圍為7至11歲。頭痛開始后15.8±25.0個月（1至60個月）診斷明確。三名患兒在入睡幾小時后醒來。頭痛持續(xù)30分鐘。4名患兒頭痛是雙側(cè)性的，3名頭痛性質(zhì)為搏動性，4名患兒頭痛是劇烈的。4名患兒頻率為每月少于15天。所有患兒均報告沒有自主神經(jīng)癥狀。

即使在魏格納的觀點遭到廣泛蔑視的情況下，澳大利亞著名地質(zhì)學家塞繆爾·沃倫·凱里（Samuel Warren Carey）仍然支持了他的觀點，并且使用對數(shù)測試了數(shù)百種重建泛大陸的方法。與之前的其他人一樣，凱里注意到在縮小的地球上能夠?qū)崿F(xiàn)最連貫的接合。凱里認為，他已經(jīng)找到了支持大陸漂移的那股無形的力量。但是，在整個20世紀，凱里仍然是地球膨脹論最活躍的倡導者，出版了6本關(guān)于這一主題的科學論著和多篇論文。

團隊管理的基本要素，是促進團隊提高其業(yè)績的重要保證，也是團隊發(fā)展的重要條件，同時對促進企業(yè)規(guī)范化管理和發(fā)展具有重要作用?；诖?，本文在學習型組織理論的基礎(chǔ)上，提出團隊管理的優(yōu)化措施，進一步豐富團隊管理方式的相關(guān)理論，對企業(yè)經(jīng)濟效益的實現(xiàn)具有重要參考價值。

3 發(fā)病機制

基層行政事業(yè)單位財務管理是指行政事業(yè)單位為履行相關(guān)社會公共職能，按照國家法律法規(guī)的規(guī)定對本單位活動經(jīng)費進行預算、分配、應用、會計核算與監(jiān)督的過程，以保證相關(guān)政府工作計劃及任務的全面完成。財務管理在基層行政事業(yè)單位日常管理工作中占據(jù)重要地位，財務管理水平的高低決定著基層行政事業(yè)單位能否正常履行工作職責。十八大以來，財務管理工作的重要性被越來越多的行政事業(yè)領(lǐng)導所認識，各單位紛紛把財務管理工作提高到十分重要的位置。如何做好單位的財務管理工作，也成為廣大管理者討論的熱點話題。

4 臨床表現(xiàn)

HH多在50歲以后起病, 也可見于年輕患者。Raimundo Pereira Silva-Nétoa檢索文獻發(fā)現(xiàn)343名HH的成年人，其中94.8%的患者在夜間睡眠過程中出現(xiàn)疼痛，平均持續(xù)時間為90分鐘（10至600分鐘）,其中27.6%在凌晨2:00；51.1%在凌晨2:00和4:00之間；凌晨4:00至6:00之間為16.1%；5.2%的患者白天小睡時出現(xiàn)疼痛；0.6%出現(xiàn)在噩夢中；3.0%的出現(xiàn)在夢中。在94.5%的患者中，頭痛每月發(fā)生10天或更長時間（平均21天）。55.5%的病例為雙側(cè)疼痛，單側(cè)頭痛占30.3%，其中左側(cè)為57.8%，以額顳區(qū)明顯；14.2%的全顱頭痛或呈彌漫性頭痛。疼痛性質(zhì)中鈍痛的占74.4%，跳痛為18.3%；刺痛或燒灼感的為7.3%。在疼痛程度中，5.5%的為輕微疼痛；61.5%為中度疼痛；嚴重者占32.5%;有0.8%的為劇烈疼痛。雖然是輕微的疼痛，但依舊影響患者睡眠。在343名HH的成年人中有37.4%的患者出現(xiàn)與頭痛伴隨的不適癥狀，其中有21.9%的有惡心或嘔吐，畏光或畏聲（11.9%）以及畏光和畏音（3.6%）。7.6%的患者有出現(xiàn)自主神經(jīng)不適，主要是流淚（61.1%）和鼻漏（16.7%）。

很可能的睡眠性頭痛診斷標準：A、反復的頭痛發(fā)作符合標準B。僅符合C-E中的2項；B、僅在睡眠中出現(xiàn)，會導致患者痛醒；C、每月發(fā)作天數(shù)≥10天，持續(xù)＞3月；D、痛醒后頭痛持續(xù)≥15min，可長達4小時；E無頭顱自主神經(jīng)癥狀或坐立不安；F、不能用ICHD-3中的其他診斷更好地解釋。

5 治療方法

5.1 西藥治療

Silva-Néto Raimundo Pereira通過對報道HH的文獻歸納，總結(jié)出在急性治療方案中，咖啡因單獨或與鎮(zhèn)痛藥聯(lián)合使用是最有效的治療方法，其緩解率高于70.0%。建議攝入一杯咖啡，咖啡因膠囊或含咖啡因的止痛藥。

國際頭痛分類法中睡眠性頭痛章節(jié)中指出：為了睡眠性頭痛的有效管理，需要將其與三叉自主神經(jīng)性頭痛的亞型尤其是叢集性頭痛鑒別。需要排除其他可引起睡眠時頭痛和導致患者痛醒的病因，尤其是注意睡眠呼吸暫停綜合征、夜間高血壓、低血糖和藥物過量使用的可能，顱內(nèi)病變也必須排除。但是睡眠呼吸暫停綜合征的存在不能排除睡眠性頭痛的診斷。

睡眠性頭痛是一種罕見的原發(fā)性頭痛疾病，其病理生理學仍知之甚少。在幾乎所有已發(fā)表的病例中，它都被認為是年代生物學疾病。到目前為止，很少有繼發(fā)病例被描述。目前關(guān)于睡眠性頭痛的案例報道及發(fā)病機制等文獻報道較少，本文搜索了睡眠性頭痛中英文文獻，將可能與本病發(fā)生的因素總結(jié)如下：（1）低血糖：Raimundo Pereira Silva Néto MD, PhD等[5]報道了一例64歲的女性僅在睡眠期間出現(xiàn)頭痛并符合HH診斷標準的情況，但72小時的血糖監(jiān)測顯示與頭痛發(fā)作有關(guān)的低血糖發(fā)作。據(jù)我們所知，這是與低血糖有關(guān)的有癥狀HH的首次報道，它暗示了由于代謝紊亂引起的HH的直接證據(jù)。（2）腎素-血管緊張素系統(tǒng)：M. J.Eccles[6]報道了1例停用ACE抑制劑后出現(xiàn)長時間的HH，再次服藥后頭痛消失。目前有證據(jù)證明腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）在某些類型的頭痛中起作用。ACE抑制劑賴諾普利已被證明對偏頭痛具有預防作用[7]，DD基因型的偏頭痛者比其他偏頭痛者具有更高的ACE活性和發(fā)作頻率[8]。ACE抑制劑不僅抑制血管緊張素I向血管緊張素II的轉(zhuǎn)化，還增加前列環(huán)素的合成并抑制緩激肽，腦素和P物質(zhì)的分解[9]。（3）下丘腦功能障礙：下丘腦是睡眠和疼痛調(diào)控中心, 研究顯示該部位涉及HH發(fā)病,Zhang Yi[10]報道了1例58歲的中年男性診斷為睡眠性頭痛，服用美多芭后頭痛消失，完善18F-FDG PET/CT成像顯示雙側(cè)丘腦和雙側(cè)殼核的新陳代謝增加。 頭部PET/CT成像顯示右后角核殼11C-CFT攝取減少，Holle等[11]采用基于體素的MRI形態(tài)學測量14例HH患者, 發(fā)現(xiàn)下丘腦后部灰質(zhì)體積下降。研究證明在患有催眠性頭痛的患者中，下丘腦后部區(qū)域和大腦疼痛網(wǎng)絡內(nèi)的部分區(qū)域（例如扣帶皮層，島突，顳葉，額葉和小腦）的灰質(zhì)體積少于在健康的對照中。這項研究表明，下丘腦后部灰質(zhì)體積的減少可能導致，從而導致出現(xiàn)HH中5-羥色胺在清醒時最高，在睡眠中減少。（4）基底動脈的血管擴張。Moreira Isabel[12]報道了1例HH的中年女性，完善相關(guān)檢查，發(fā)現(xiàn)基底動脈的血管擴張，接受維拉帕米治療，反應良好。提出假說：在這種情況下，基底動脈可起病因作用，可能是由于多種可能的機制，例如血管對導水管周圍灰質(zhì)的作用（機械的或高血容量的），干擾與視交叉上核的連接，下丘腦- 松果體軸或褪黑激素分泌受損。或者這種結(jié)構(gòu)異?？赡芙沂境鲆环N已經(jīng)存在的潛在的引起機能性頭痛的功能障礙。（5）甲型流感病毒：A.Pérez Hernández[13]報道了1例41歲的女性因甲型流感病毒引起呼吸道感染后出現(xiàn)夜間頭痛，頭痛符合睡眠性頭痛發(fā)作特點，予以碳酸鋰治療后頭痛消失。理論上，甲型流感病毒感染與HH之間無法建立直接的聯(lián)系，然而，考慮到其他病毒被認為是與其他形式的原發(fā)性頭痛有關(guān)，甲型流感病毒感染可能被認為是潛在的觸發(fā)因素。指出：無論如何，HH應該是在神經(jīng)系統(tǒng)改變范圍內(nèi)考慮繼發(fā)于甲型流感病毒感染。（6）睡眠障礙：Holle等[14]報道6例HH進行連續(xù)4晚的PSG檢查，記錄到22次HH發(fā)作，其中6次來自REM睡眠，16次發(fā)作來自NREM睡眠。

目前關(guān)于HH的西藥治療僅限于部分個案報道，據(jù)報道鋰劑、咖啡因、褪黑素、吲哚美辛對HH治療有效。下面簡單介紹一下治療HH的藥物：（1）褪黑素：Raimundo Pereira Silva-Néto[16]報道了5例睡眠性頭痛的兒童，其中2個使用褪黑素治療成功。HH在兒童時期非常罕見；其臨床特征不一致，尚需進一步評估。Arai Motom[17]報道了Ramelteon（一種選擇性的褪黑激素MT 1 /MT 2受體激動劑）治療一例單側(cè)的睡眠性頭痛治療效果好。（2）吲哚美辛：Sanjay Prakash等[18]報道了1例青少年的睡眠性頭痛對吲哚美辛反應良好。Dissanayake Kanishka P[19]報道了1例86歲老年女性的HH患者對撲熱息痛，雙氯芬酸鈉，甲芬那酸，曲馬多，氟硝利嗪和丙戊酸鈉無令人滿意的反應，在低劑量吲哚美辛維持下頭痛消失。（3）碳酸鋰：Tariq Nauman[20]通過隨訪40例HH的患者（80%的女性），在嘗試的15種不同藥物中，鋰的治療效果最佳（完全緩解率為70%，中度緩解率為20%）。Raimundo Pereira Silva-Néto[21]通過對25例HH患者（20名女性和5名男性）進行治療，其中16/22（72.7%）的患者使用碳酸鋰治療后頭痛消失。（4）咖啡因：Tariq Nauman通過隨訪40例HH的患者使用咖啡因，在6/21（28%）受試者中有完全緩解，在9/21（43%）受試者中有中等緩解。而且HH導致夜間痛醒后攝入咖啡因也有好處。（5）阿魏酸鈉： Peng Hua[22]報道了1例56歲男性和1例55歲女性均接受了阿魏酸鈉治療，頭痛消失，隨訪無不良反應發(fā)生。（6）其他：消炎痛，鈣通道阻滯劑，β腎上腺素能阻滯劑，抗抑郁藥（三環(huán)類和SSRIs），抗癲癇藥等藥在治療HH中均有報道，但效果不佳。

5.2 中藥治療

目前《中醫(yī)內(nèi)科學》[23]關(guān)于頭痛分為外感頭痛和內(nèi)傷頭痛兩大類，外感頭痛中分為風寒頭痛、風熱頭痛、風濕頭痛；內(nèi)傷頭痛分為肝陽頭痛、血虛頭痛、氣虛頭痛、痰濁頭痛、腎虛頭痛、瘀血頭痛；目前尚未有關(guān)于睡眠性頭痛的中醫(yī)治療報道，但從HH的臨床發(fā)作特點來看，HH屬于中醫(yī)“頭痛”證型中“實”的范疇，從中醫(yī)證型來看，HH側(cè)重于肝陽頭痛，癥見：頭脹痛而眩，兩側(cè)為重，心煩易怒，夜寐不寧，口苦面紅，或兼脅痛，舌紅苔黃，脈弦數(shù)。治法以平肝潛陽息風，代表方為天麻鉤藤飲，中成藥可選用天智顆粒。但目前中醫(yī)方面的治療目前尚未報道，畢竟本病目前較為罕見。

5.3 手術(shù)治療：

（1）枕大神經(jīng)阻滯：Rehmann Robert等[24]報道了1例HH在所有口服藥物均沒有緩解的情況下，使用2種枕骨神經(jīng)阻滯治療療法，發(fā)現(xiàn)該方法可以穩(wěn)定而顯著的減輕頭痛。

（2）A型肉毒素：Marziniak M[25]等報道了對1例HH患者頭、頸部肌肉多點注射A型肉毒素，3個月后, 頭痛次數(shù)顯著減少，在經(jīng)過4次注射治療后, 頭痛完全緩解。指出：對于不能耐受鋰劑及吲哚美辛患者, 可作為預防用藥的選擇。

6 小結(jié)

目前關(guān)于HH文獻多為個案報道，且目前診斷為HH的病人數(shù)量少，發(fā)病機制尚未闡明，臨床表現(xiàn)也具有非特異性，缺乏特效的治療方法。在今后的臨床工作中仍需不斷的學習及認識。