中醫(yī)藥調(diào)節(jié)細(xì)胞因子改善老年肺部感染研究進(jìn)展

胡宗侃，石曉蘭

（上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬普陀醫(yī)院，上海）

0 引言

肺部感染是臨床常見的老年性疾病，其發(fā)病以及病情進(jìn)展均與衰老引起的免疫功能異常密切相關(guān)[1]。細(xì)胞因子是介導(dǎo)細(xì)胞間相互作用的可溶性分子，在免疫過程中起重要作用。老年肺部感染患者隨年齡的增長更易出現(xiàn)細(xì)胞因子異常分泌，導(dǎo)致易感性升高，抗病原體能力下降，肺部促炎環(huán)境產(chǎn)生，呼吸系統(tǒng)損傷[2]。中醫(yī)藥在調(diào)節(jié)免疫方面有獨(dú)特優(yōu)勢，能通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子有效改善免疫功能。本研究就近年來中醫(yī)藥對調(diào)節(jié)細(xì)胞因子改善老年肺部感染的最新治療進(jìn)展做以綜述。

1 白細(xì)胞介素(interleukin,IL)

1.1 IL-1β

白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）作為一種重要的炎癥前因子，在急性炎性的級聯(lián)放大過程中具有重要作用，還可通過影響多條信號通路維持慢性炎癥狀態(tài)。有研究表明[3]，IL-1β能直接激活I(lǐng)I型固有淋巴細(xì)胞（ILC2s），引起老年患者Th2型細(xì)胞免疫應(yīng)答過度增強(qiáng)，Th1/Th2免疫失衡，過度釋放的IL-1β可導(dǎo)致炎癥介質(zhì)損傷正常肺組織細(xì)胞，同時進(jìn)一步加重慢性炎癥。

何帆等[4]應(yīng)用礞石滾痰丸加減方聯(lián)合毫針針刺肺俞、脾俞等穴位治療老年AECOPD患者，療效顯著，血清及呼出氣冷凝液（BEC）中的IL-1β下降明顯，肺功能亦明顯好轉(zhuǎn)。研究認(rèn)為老年AECOPD患者往往存在痰熱互結(jié)，傷于肺絡(luò)，礞石滾痰丸通過加減藥味加強(qiáng)清熱化瘀功效，結(jié)合針灸相關(guān)穴位疏風(fēng)散邪，調(diào)理脾胃，可降低IL-1β水平，減少炎癥反應(yīng)，避免氣道重構(gòu)，保護(hù)肺組織。

老年呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎同時存在患者免疫力低下且炎癥反應(yīng)重的特點(diǎn)，IL-1β升高明顯。王智峰[5]在常規(guī)基礎(chǔ)治療上加用熱毒寧注射液治療老年呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎患者，治療有效率高，血漿IL-1β水平明顯降低。研究推測熱毒寧可通過祛除表里風(fēng)熱邪氣降低炎癥因子水平，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平，改善Th1/Th2失衡，調(diào)節(jié)免疫功能。

1.2 IL-2

白細(xì)胞介素-2（IL-2）可促進(jìn)免疫細(xì)胞分化增殖，在免疫調(diào)節(jié)與免疫自穩(wěn)方面具有重要作用。老年患者感染過程中，急性期IL-2升高明顯，同時IL-2下降相對年輕患者緩慢，這與老年患者免疫細(xì)胞對病原體的反應(yīng)性下降有關(guān)，提示Th1細(xì)胞免疫應(yīng)答能力的減弱[6]。

蔡書賓等[7]自擬調(diào)補(bǔ)固元湯治療肺脾腎虛型老年肺炎患者，臨床療效顯著，中醫(yī)證候積分明顯好轉(zhuǎn)，血清IL-2下降明顯。調(diào)補(bǔ)固元湯主要成分為黨參、黃芪、麥冬、白術(shù)、川貝母、枸杞子、黃精、薏苡仁、山藥、炙杷葉、炙甘草，具有溫寒相制、固本培元的特點(diǎn)。研究認(rèn)為老年肺炎患者免疫功能異常與其臟腑衰弱，正氣虧虛相關(guān)，可通過固本培元法增強(qiáng)老年病人免疫力，減輕炎癥反應(yīng)。

老年肺氣腫患者易合并感染，導(dǎo)致氣道炎癥反應(yīng)加劇，免疫功能紊亂。程華麗等[8]聯(lián)合頭孢呋辛鈉與清開靈注射液治療老年肺氣腫合并感染患者，經(jīng)治療患者IL-2水平明顯降低，同時肺功能好轉(zhuǎn)。研究提示清開靈具有化熱、祛毒、消痰、通絡(luò)等功效，可通過控制感染，降低炎性因子表達(dá)，以緩解患者氣道炎癥反應(yīng)。

1.3 IL-4

白細(xì)胞介素-4（IL-4）主要由Th2細(xì)胞分泌，與B細(xì)胞分化及誘導(dǎo)合成IgE密切相關(guān)。有國內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[3][9]，老年患者在肺部感染時常出現(xiàn)Th1/Th2失衡，Th2偏移，IL-4水平異常升高，進(jìn)而導(dǎo)致一系列的細(xì)胞因子失衡，肺功能障礙，氣道過敏反應(yīng)。故老年肺部感染患者更易出現(xiàn)哮喘發(fā)作。

邵劍駿等[10]應(yīng)用百部止咳合劑聯(lián)合阿奇霉素治療老年肺炎患者，經(jīng)治療后患者IL-4下降明顯。研究認(rèn)為老年肺炎病機(jī)多為氣陰兩虛后痰熱內(nèi)擾，故易發(fā)難愈。自擬百部止咳合劑（百部，瓜瓣，桑白皮，麥冬，知母，黃芩，陳皮，甘草）具有抑制病原體作用，同時亦可松弛支氣管平滑肌痙攣，降低患者促炎因子水平。

老年肺炎患者易肺失宣降，痰多咳喘。雒宏遠(yuǎn)等[11]運(yùn)用小青龍湯聯(lián)合鹽酸氨溴索治療老年肺炎，治療有效率高，咳嗽氣促癥狀好轉(zhuǎn)，外周血IL-4下降明顯，同時具有保護(hù)細(xì)胞功能的超氧化物歧化酶（SOD）升高。提示小青龍湯可改善細(xì)胞因子失衡，減輕機(jī)體病理狀態(tài)和損傷程度。

1.4 IL-6

白細(xì)胞介素-6（IL-6）是感染早期重要的促炎癥介質(zhì)，在急性感染的炎癥級聯(lián)放大中起到樞紐作用。老年患者由于免疫功能不全及長期慢性炎癥，較年輕人更易出現(xiàn)IL-6的異常升高，同時老年人感染前外周血中的IL-6水平也與肺部感染的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[12]。

周海芳等[13]聯(lián)合參麥注射液及美羅培南治療老年重癥肺炎患者，治療有效率高，血清降鈣素原及IL-6下降幅度明顯，同時CD3+、CD4+、CD4+/8+明顯升高。研究發(fā)現(xiàn)老年重癥肺炎患者炎癥反應(yīng)升高同時伴有明顯免疫功能下降及免疫功能紊亂。參麥注射液兼具免疫調(diào)節(jié)及免疫增強(qiáng)刺激作用，可改善患者細(xì)胞免疫功能，減輕炎癥反應(yīng)。

COPD患者穩(wěn)定期免疫功能的調(diào)節(jié)同樣應(yīng)引起重視。徐娟娟等[14]應(yīng)用參苓白術(shù)散加減聯(lián)合呼吸訓(xùn)練治療老年穩(wěn)定期患者，經(jīng)3個月治療后，治療有效率高，IL-6水平降低明顯，心理狀態(tài)、活動能力均有不同程度好轉(zhuǎn)。

1.5 IL-10

白細(xì)胞介素-10（IL-10）是Treg細(xì)胞的主要效應(yīng)分子之一，可通過抑制TNF-α等促炎因子釋放，減弱抗原呈遞細(xì)胞功能，避免產(chǎn)生過度的病理改變從而保護(hù)機(jī)體組織。但老年感染患者常出現(xiàn)過度的IL-10釋放，導(dǎo)致人體對病原微生物的清除功能減弱，從而引起感染進(jìn)一步加重[15]。

李榮琳[16]聯(lián)合哌拉西林舒巴坦及白虎加人參湯治療老年重癥肺炎，治療有效率高，發(fā)熱癥狀好轉(zhuǎn)明顯，外周血白細(xì)胞、IL-10水平水平均顯著降低。中醫(yī)經(jīng)典湯劑白虎加人參湯兼顧祛邪扶正，退熱效果顯著，具有增強(qiáng)抗感染效果與改善免疫抑制作用。

顧穎軍等[17]認(rèn)為老年肺炎患者存在本虛標(biāo)實(shí)，痰瘀互結(jié)，反映為免疫球蛋白，CD系列等免疫指標(biāo)下降，同時IL-10、IL-6等炎癥指標(biāo)明顯升高。其運(yùn)用千金葦莖湯治療老年性肺炎，患者咳嗽、黃痰等癥狀明顯好轉(zhuǎn)，IgA、IgG、IgM較前升高，CD3+、CD4+、CD4+/8+較前好轉(zhuǎn)，血清IL-10水平下降幅度明顯。

1.6 IL-18

白細(xì)胞介素-18（IL-18）是新近發(fā)現(xiàn)的一種前炎性細(xì)胞因子，在重癥感染的病理過程中起重要作用。有學(xué)者[18]觀察老年重癥肺炎患者后發(fā)現(xiàn)，死亡組患者血清IL-18明顯高于存活組，IL-18是患者死亡的獨(dú)立危險因素。

路文科[19]運(yùn)用常規(guī)西藥加清開靈注射液治療老年AECOPD合并肺部感染患者，治療有效率高，血清IL-18水平明顯降低，研究認(rèn)為老年AECOPD氣道反應(yīng)強(qiáng)烈，易誘發(fā)肺部炎癥反應(yīng)并放大其危害，清開靈以清熱解毒作為根本治則，可有效控制炎癥反應(yīng)，降低IL-18。

黃美健等[20]應(yīng)用丹參多酚酸鹽注射液治療老年AECOPD患者，患者咳嗽、喘促、呼吸困難及咯痰癥狀好轉(zhuǎn)明顯，血清IL-18 水平明顯降低。研究認(rèn)為血瘀是COPD病程中治療重點(diǎn)之一，運(yùn)用丹參多酚酸鹽可通過活血化瘀減少氧化應(yīng)激并減輕氣道炎癥反應(yīng)，從而調(diào)節(jié)炎癥因子水平。

1.7 IL-33

白細(xì)胞介素-33（IL-33）屬于IL- 1家族成員之一，功能多樣。有研究發(fā)現(xiàn)[21]，雖然大多數(shù)IL-1家族成員在Th1免疫反應(yīng)中起重要作用，但I(xiàn)L-33在Th2免疫及系統(tǒng)性炎癥中處于啟動者的位置。老年COPD患者血清IL-33水平明顯下降，而sST2水平則顯著升高，IL-33水平的降低與肺功能下降密切相關(guān)。

郭思佳等[22]認(rèn)為COPD穩(wěn)定期的核心中醫(yī)病機(jī)為肺脾腎虛、痰瘀互結(jié)，細(xì)胞因子反映為IL-33/sST2軸失衡，其應(yīng)用補(bǔ)肺顆粒（主要組成為黨參、熟地黃、當(dāng)歸、赤芍、山茱萸、黃芩、炙麻黃、陳皮、半夏、紫菀、甘草）治療輕中度COPD穩(wěn)定期患者，療效顯著，患者血清sST2水平降低，IL-33水平提高，肺功能改善明顯。

劉翠霞[23]認(rèn)為“痰濁伏肺”是慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者的病機(jī)特點(diǎn)，遣方用藥當(dāng)從風(fēng)、寒、痰著手，自擬溫肺飲（干姜、細(xì)辛各3g，杏仁8g，白茯苓30g，法半夏、牛蒡子、防風(fēng)各15g，枇杷葉12g，桑葉、五味子各10g，白芍30g，大黃4g，炙甘草6g）治療老年慢性支氣管炎急性發(fā)作期患者，治療有效率高，IL-33下降明顯，肺功能亦明顯好轉(zhuǎn)。

1.8 TNF-α

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）作為炎癥前因子，可增強(qiáng)免疫毒性T細(xì)胞及中性粒細(xì)胞等的免疫活性。有研究發(fā)現(xiàn)[24]，隨著年齡的增大，免疫功能的下降，衰老程度與循環(huán)中的TNF-α水平正相關(guān)，TNF-α水平較高的老年人易感肺部感染且病情較重。

楊玉蘭[25]聯(lián)合口服麻杏石甘湯與穴位貼敷（取肺俞穴、膏肓穴、定喘穴）治療老年性支氣管肺炎，治療總有效率高，TNF-α下降明顯。經(jīng)典方劑麻杏石甘湯具有宣肺化痰、清熱平喘功效，聯(lián)合穴位敷貼刺激血運(yùn)，疏通經(jīng)絡(luò)，可有效控制老年患者炎癥因子。

有研究報道，老年社區(qū)獲得性肺炎患者肺脾氣虛比例高，臟腑虛損與免疫功能密切相關(guān)。孫志欣等[26]運(yùn)用參苓白術(shù)散治療肺脾氣虛老年社區(qū)獲得性肺炎，TNF-α水平明顯下降，血清免疫球蛋白水平升高，CD3+、CD4+、CD4+/8+亦有改善，提示通過益氣健脾法改善老年患者肺部感染中的過度炎癥反應(yīng)和機(jī)體免疫功能抑制效果顯著。

1.9 其他

白細(xì)胞介素-32（IL-32）是一種多功能的細(xì)胞因子，對于固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，均發(fā)揮重要作用。有研究觀察AECOPD患者，提示血清IL-32水平隨嚴(yán)重程度呈逐漸升高趨勢，推測IL-32可能是通過參與細(xì)胞凋亡過程以及誘導(dǎo)產(chǎn)生趨化因子等細(xì)胞因子，影響炎癥反應(yīng)過程[27]。黃芪是經(jīng)典補(bǔ)氣類中藥，可調(diào)節(jié)患者的體液及細(xì)胞免疫。俞茹云等[28]在常規(guī)解痙、化痰、平喘、抗感染治療基礎(chǔ)上加用黃芪顆粒劑，治療老年AECOPD，可明顯減低患者血清IL-32水平，并改善肺功能。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）又被稱為趨化因子CCL-2，可加強(qiáng)單核巨噬細(xì)胞向感染病灶內(nèi)的浸潤作用。有研究發(fā)現(xiàn)[29]急性肺損傷老年小鼠支氣管肺泡灌洗液（BALF）中的MCP-1較年輕小鼠升高更明顯，肺病理學(xué)提示肺損傷的嚴(yán)重程度與MCP-1的升高幅度正相關(guān)。聶言臣等[30]應(yīng)用舒血寧注射液聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療老年AECOPD患者，總有效率高，血清MCP-1水平降低明顯，提示舒血寧注射液可改善微循環(huán)、清除氧自由基，有效降低炎癥反應(yīng)。

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF-β1）屬于TGF-β超家族，有研究觀察老年COPD患者，TGF-β1水平與COPD嚴(yán)重程度正相關(guān)，與肺功能呈顯著負(fù)相關(guān)，提示TGF-β1廣泛參與氣道炎癥反應(yīng)以及隨之發(fā)生的氣道重塑[31]。王瑋等[32]應(yīng)用益氣活血消癥方治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期患者，經(jīng)治療后患者血清TGF-β1降低明顯，主癥總分、證候積分、CAT量表、SpO2均明顯好轉(zhuǎn)。研究推測益氣活血消癥方通過調(diào)整TGF-β1/Smad信號通路降低TGF-β1水平，從而改善COPD進(jìn)展。

2 總結(jié)與展望

老年肺部感染患者病機(jī)多為本虛標(biāo)實(shí)，兼有血瘀伏痰，影響的細(xì)胞因子種類多，變化復(fù)雜，既可以引起一系列促炎因子的過度分泌，也可以導(dǎo)致部分抑炎因子在某些病程階段發(fā)揮優(yōu)勢作用。

對于老年肺部感染，中醫(yī)藥治療兼顧扶正祛邪，具有手段多樣，雙向調(diào)節(jié)等特點(diǎn)，可根據(jù)患者個體情況，靈活調(diào)整藥味劑量。西醫(yī)調(diào)控細(xì)胞因子常通過控制某一通路，影響某一細(xì)胞因子水平，但效果往往不理想，這與細(xì)胞因子之間具有相互拮抗，相互協(xié)同，生物學(xué)效應(yīng)以網(wǎng)絡(luò)形式發(fā)揮的特點(diǎn)密切相關(guān)。中醫(yī)藥調(diào)整細(xì)胞因子平衡，往往不拘泥與某一個因子或通路，而是發(fā)揮中醫(yī)整體治療的優(yōu)勢，影響一系列細(xì)胞因子，恢復(fù)免疫平衡。

但在目前中醫(yī)藥調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的研究中，觀察的細(xì)胞因子往往偏重于一系列促炎因子或抑炎因子，對于有相互拮抗作用細(xì)胞因子之間平衡與比例觀察相對較少。在今后的臨床研究中，應(yīng)更加全面地觀測中醫(yī)藥對老年肺部感染患者不同階段細(xì)胞因子變化的影響，著重分析細(xì)胞因子之間的網(wǎng)絡(luò)影響與平衡關(guān)系，探索出中醫(yī)藥調(diào)節(jié)細(xì)胞因子改善老年肺部感染的優(yōu)勢與機(jī)制。