他莫昔芬致急性胰腺炎一例并文獻(xiàn)回顧

林 婷，趙 碩，高 潔，劉司南，王 錚，劉 昌

0 引言

急性胰腺炎是臨床常見的急危重癥，發(fā)病率逐年升高，且重癥患者病死率仍居高不下。我國急性胰腺炎(Acute pancreatitis，AP)的常見病因依次為膽源性、高脂血癥性(主要是高三酰甘油)和酒精性。國外大樣本資料表明，高脂血癥性AP占AP病例的2%～4%[1]，且其嚴(yán)重程度要高于其他類型胰腺炎。他莫昔芬(化學(xué)名三苯氧胺)，廣泛用于輔助治療乳腺癌，其常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、皮疹、潮熱及脫發(fā)，少見的包括血栓形成，更嚴(yán)重并發(fā)癥為高脂血癥引發(fā) AP[2]。本文對我院收治的1例乳腺癌根治術(shù)后服用他莫昔芬致高脂血癥性胰腺炎進(jìn)行報(bào)道，以提高臨床醫(yī)師對服用他莫昔芬患者發(fā)生潛在高脂血癥性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患者，女，43歲，以“上腹部疼痛伴發(fā)熱、嘔吐1 d”為主訴于2019年2月26日入本院，患者1 d前無明顯誘因出現(xiàn)上腹部疼痛不適，伴有腹脹、惡心、嘔吐不適，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行腹部CT及血尿淀粉酶檢查提示急性胰腺炎，給予對癥治療后癥狀緩解不顯著，后出現(xiàn)低血壓、嗜睡、發(fā)熱、少尿表現(xiàn)。既往2年前因左乳癌行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)后行放化療，并口服他莫昔芬內(nèi)分泌治療;高血壓病史數(shù)年，收縮壓最高150 mmHg，間斷服藥(具體不詳)，血壓控制一般。否認(rèn)家族性遺傳病史。查體：發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，急性病容，神志清，T 36.8 ℃，P 111次/min，R 40次/min，BP 93/68 mmHg，腹膨隆，腹肌較韌，右上腹及左側(cè)腹壓痛明顯，Murphy征可疑，腸鳴音減弱，移動(dòng)性濁音陰性，膀胱壓17.6 mmHg。入院時(shí)血清淀粉酶1 520 U/L，脂肪酶2 351 U/L;BUN 11.43 mmol/L，CRE 199 μmol/L;TBIL 95.3 mmol/L，DBIL 67.1 mol/L，ALB 30.3 g/L;CHOL 7.28 mmol/L，TG 17.1 mmol/L;WBC 9.9×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 94.1%，PLT 113×109/L，Hb 122 g/L，HCT 34.9%;糖化血紅蛋白6.7%。外院MRCP檢查示結(jié)石性膽囊炎伴肝內(nèi)膽管略擴(kuò)張，急性胰腺炎征象。本院CT示脂肪肝、結(jié)石性膽囊炎、胃壁增厚、腹膜炎征象，盆腔積液。結(jié)合患者病史、查體及輔助檢查所示，考慮診斷為急性胰腺炎(高脂血癥性，膽源性，重度，急性腎損傷)腹腔高壓II級，左乳癌根治術(shù)后，高三酰甘油血癥，結(jié)石性膽囊炎。AP的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組制定的《中國急性胰腺炎診療指南(2013年，上海)》，AP的嚴(yán)重程度分級符合2012年亞特蘭大制定的AP嚴(yán)重程度標(biāo)準(zhǔn)。APACHEII評分為23分，Ranson評分為3分，SOFA評分13分，Balthazar CT 分級為 D、E 級。入院后給予禁飲食、抑酸、抑酶、補(bǔ)液、抗感染、CRRT、非諾貝特降脂等對癥支持治療，床旁超聲示膽囊約88 mm×40 mm，內(nèi)可見細(xì)小暗淡光點(diǎn)沉積，膽囊頸部可見一強(qiáng)回聲光團(tuán)，大小約4 mm×4 mm，不隨體位改變，結(jié)合患者膽紅素升高趨勢，入院后第2天行經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺造瘺術(shù)，引出墨綠色膽汁，后膽紅素較前明顯下降。多次復(fù)查CT見胰周、腹盆腔多發(fā)積液，患者腹腔高壓狀態(tài)，予以超聲、CT定位下穿刺置管引流術(shù)，后因腹腔感染控制欠佳行腹腔壞死組織清除引流術(shù)，術(shù)后因感染性休克自動(dòng)出院。

2 討論

研究顯示，目前藥物引起的AP約占2%～5%[3]。其中約1/4通過繼發(fā)高三酰甘油血癥進(jìn)而導(dǎo)致胰腺炎的發(fā)生[4]。他莫昔芬是一種具有雌激素受體激動(dòng)劑和拮抗劑作用的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，已廣泛應(yīng)用于原發(fā)性乳腺癌的輔助激素治療，其所致高三酰甘油血癥一般發(fā)生在用藥至少4～8周以后[4-5]。有研究發(fā)現(xiàn)，16例應(yīng)用他莫昔芬2個(gè)月以上的乳腺癌患者中，有3例發(fā)生了明顯的高三酰甘油血癥，所有患者的脂蛋白脂酶、肝臟三酰甘油脂肪酶和三酰甘油代謝關(guān)鍵酶的活性均顯著下降[6]。

高三酰甘油血癥是導(dǎo)致急性胰腺炎的一個(gè)重要病因，他莫昔芬引起高三酰甘油血癥的機(jī)制為他莫昔芬對雌激素受體的激動(dòng)作用使得肝臟分泌VLDL(極低密度脂蛋白)增加，同時(shí)，他莫昔芬還降低了脂蛋白脂酶和肝臟三酰甘油脂肪酶的活性[7]。本例患者自訴既往無高三酰甘油血癥及膽囊結(jié)石病史，在此基礎(chǔ)上應(yīng)用他莫昔芬，導(dǎo)致其脂代謝異常，三酰甘油及膽固醇水平進(jìn)一步升高，本次入院發(fā)病24 h后監(jiān)測的甘油三酯及膽固醇水平仍顯著升高。研究顯示，患有脂質(zhì)紊亂的人群更容易發(fā)生膽石癥[8]?；颊咴趹?yīng)用他莫昔芬后1年半體檢發(fā)現(xiàn)膽囊結(jié)石，考慮與他莫昔芬應(yīng)用所致脂質(zhì)代謝紊亂相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)道，AP時(shí)并發(fā)膽結(jié)石、肥胖、高脂血癥者發(fā)生重度急性胰腺炎的危險(xiǎn)度最高[9]，與本病例相符。

他莫昔芬所致急性胰腺炎的英文病例報(bào)道中，有4例患者表現(xiàn)為藥物誘發(fā)的胰腺炎，其他患者在服藥之前均存在脂質(zhì)代謝紊亂的個(gè)人史或家族史，考慮與患者在用藥前就已經(jīng)存在脂質(zhì)代謝過飽和的狀態(tài)相關(guān)[4]。雖然文獻(xiàn)中絕大部分患者表現(xiàn)為輕度胰腺炎，極少數(shù)患者表現(xiàn)為重度胰腺炎，多數(shù)患者預(yù)后良好，但急性胰腺炎病死率約為5%，重度急性胰腺炎病死率可高達(dá)20%。結(jié)合本病例，提示在首次服用他莫昔芬的患者，尤其是既往存在家族性高三酰甘油血癥、2型糖尿病、代謝綜合征、糖耐量受損及肥胖人群中，應(yīng)用他莫昔芬時(shí)需格外警惕其所致的嚴(yán)重高三酰甘油血癥以及繼發(fā)膽囊結(jié)石的可能。臨床醫(yī)師需對應(yīng)用他莫昔芬的患者動(dòng)態(tài)監(jiān)測血脂水平，必要時(shí)可予以非諾貝特，或者調(diào)整他莫昔芬用量至10 mg/d以減低高三酰甘油血癥風(fēng)險(xiǎn)。