類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并甲狀腺疾病的研究進(jìn)展

曹莉，馬曉梅

(1.青海大學(xué)，青海 西寧；2.青海大學(xué)附屬醫(yī)院，青海 西寧)

0 引言

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是一種慢性、進(jìn)行性自身免疫性全身性疾病，可導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞和器官損害，進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)病率和死亡率的增加。其病理改變是滑膜炎和血管炎，滑膜炎主要破壞關(guān)節(jié)，而血管炎可累及關(guān)節(jié)外的任何組織，如皮膚、肺臟、心臟、胃腸道、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)等。甲狀腺疾病是指由甲狀腺本身的病變或者是其他因素導(dǎo)致甲狀腺發(fā)生病理性改變，而出現(xiàn)的一系列臨床表現(xiàn)。主要包括亞臨床甲狀腺功能減退癥(Subclinical hypothyroidism，SCH)、甲狀腺功能減退癥(Hypothyroidism)、甲狀腺功能亢進(jìn)癥(Hyperthyroidism)、自身免疫性甲狀腺疾病(Autoimmune thyroid disease，AITD)、結(jié)節(jié)性甲狀腺腫等。

1 患病率

關(guān)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和AITD之間關(guān)系的最早研究可以追溯到20世紀(jì)60年代，當(dāng)時12%的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者被觀察到患有甲狀腺炎[1]。國內(nèi)RA合并甲狀腺疾病研究報道尚少見，任云麗[2]等研究發(fā)現(xiàn)RA發(fā)生甲狀腺功能障礙者高于健康人群。邱紅霞[3]等報道RA患者發(fā)生甲狀腺異常的發(fā)生率為37%，比健康人群(7.01%)高。宋芹[4]等報道RA合并甲狀腺疾病的發(fā)生率為24.7%。近來已有研究表明RA合并甲狀腺疾病中合并亞臨床加減是最常見的[4]。在歐洲進(jìn)行的一項研究表明，RA合并甲狀腺功能減退癥的患病率從匈牙利[5]的4.9%到斯洛伐克[6]的27%；亞臨床甲減比甲減更常見[7]。Boelaert[8]等人在英國進(jìn)行的一項研究報告了在RA患者中，GD占4.24%。最近，國外研究發(fā)現(xiàn)了甲減與RA疾病活動之間的關(guān)系，包括28個關(guān)節(jié)的疾病活動評分(DAS28)、關(guān)節(jié)活動度評分(TJC)和疼痛視覺模擬評分(VAS)[9]。RA患者通常表現(xiàn)為其他自身免疫性疾病的臨床表現(xiàn)，包括AITD[10]。AITD包括橋本甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis，HT)和彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves disease，GD)，一般HT患者檢驗出的TPO-Ab和TgAb滴度較高。哥倫比亞一項800例RA患者的隊列研究發(fā)現(xiàn)，AITD的患病率為9.8%[11]。此外，甲狀腺功能障礙與RA患者的早期關(guān)節(jié)僵硬癥狀和平均持續(xù)時間有關(guān)[12]。

2 發(fā)病機制

2.1 RA 合并甲狀腺疾病

RA合并甲狀腺疾病的發(fā)病機制尚不明確，國外有研究提出了一項假說可以解釋二者的原因：F.Davies[13]等對HLA位點的進(jìn)一步研究確定了HLA- DRB中的多個風(fēng)險等位基因，從而引出了“共享表位”假說，即RA和甲狀腺疾病擁有相同的HLA易感基因。一項研究指出[14]RA的主要易感位點，在1p13～2q33，同時也是甲狀腺疾病的易感位點。目前，有研究發(fā)現(xiàn)RA和HT的患者同時存在的GG基因型頻率高于普通人群[15]。某些基因位點，包括蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPN22)和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)的多態(tài)性與多種自身免疫性疾病有關(guān)，這其中包括1型糖尿病、RA、SLE、AITD[10]。另外，環(huán)境因素、疫苗、吸煙、某些藥物等也可致使上述疾病的發(fā)生[10]。胡水寒[16]等指出各種原因?qū)е碌年P(guān)節(jié)滑膜中自身抗原(膠原)暴露、外源感染進(jìn)入機體的共同抗原，都可能誘導(dǎo)的自身抗體及自身反應(yīng)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，自身抗體(主要是IgG)的持續(xù)產(chǎn)生及變性，與誘導(dǎo)產(chǎn)生類風(fēng)濕因子(抗變性IgG的自身抗體IgM)形成免疫復(fù)合物，沉積于關(guān)節(jié)滑膜及多種組織基底膜，激活補體導(dǎo)致炎癥病理復(fù)雜化和遷延不愈，因此研究發(fā)現(xiàn)HT與RA發(fā)病機制相似，當(dāng)機體發(fā)生免疫反應(yīng)時，可伴有高滴度TPO-Ab和TgAb[10]。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甲狀腺細(xì)胞因多種病理因素受損時，甲狀腺球蛋白(Tg)和甲狀腺過氧化物酶(TPO)可游離進(jìn)入血液，經(jīng)誘導(dǎo)可生成TgAb和TPO-Ab，二者并結(jié)合體內(nèi)的K細(xì)胞，K細(xì)胞可啟動細(xì)胞毒作用，進(jìn)而導(dǎo)致甲狀腺結(jié)構(gòu)受損，引起AITD[17]。甲狀腺疾病與RA各自產(chǎn)生的抗體存在重疊，如抗核抗體(ANA)等[10]。

2.2 RA合并甲狀腺癌

RA合并甲狀腺癌的機制目前尚不明確，可能與自身免疫、環(huán)境因素、遺傳因素以及藥物引起的慢性炎癥等多種因素有關(guān)[10]。國外的一項研究報告稱，RA患者罹患甲狀腺癌的風(fēng)險高于健康對照組[10]。在韓國最近進(jìn)行的回顧性分析中，女性RA患者甲狀腺惡性腫瘤的發(fā)生率增加[18]。

3 對各系統(tǒng)的影響

3.1 與心血管系統(tǒng)的關(guān)系

RA與心血管系統(tǒng)疾病(CVD)的相關(guān)性已有報道，RA是動脈粥樣硬化發(fā)展的一個危險因素[19]，RA患者疾病病程、遺傳因素、免疫失調(diào)、代謝紊亂、吸煙、年齡、使用激素免疫抑制劑等均可成為CVD的危險因素[20]。自體抗體的存在反映了免疫激活，被認(rèn)為是RA中CVD的一個重要的不可改變的危險因素，研究發(fā)現(xiàn)，抗CCP抗體或IgM類風(fēng)濕性因子的存在與不同類風(fēng)濕患者組的微血管內(nèi)皮功能相關(guān)[20]。甲狀腺疾病對心血管系統(tǒng)的影響，如甲亢時，自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡，交感神經(jīng)興奮，腺苷環(huán)化酶被激活，促進(jìn)心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放，引起心動過速、心臟排血量增加、心臟負(fù)荷過重、耗氧量增加，最終導(dǎo)致左心室肥厚[21]。此外，長期的高心輸出量、心率過快、脈壓差增大、高耗氧量，造成左室擴大、心室舒張功能下降、動脈順應(yīng)性下降、左房擴大，最終導(dǎo)致心肌梗死、心力衰竭、猝死等，嚴(yán)重威脅患者生命[22]。研究發(fā)現(xiàn)SCH對心血管也會產(chǎn)生影響，臨床研究表明SCH可能導(dǎo)致心衰，近期通過一項關(guān)于2 068例SCH患者的多元分析研究獲得了證實，與對照組相比，TSH水平較高的患者，其心衰發(fā)作的風(fēng)險性也相應(yīng)增加[23]。目前，研究表明甲狀腺激素對脂肪合成及分解代謝都有影響，也可以使LDL-C受體數(shù)目增加和活性增高，降低LDL-C和TC水平[24]。

3.2 與呼吸系統(tǒng)的關(guān)系

Miyamoto[25]等指出RA合并甲狀腺疾病可累及肺臟。有研究指出，在5%的血清敏感人群和86%的早期RA患者的痰中發(fā)現(xiàn)了RA相關(guān)抗體。重要的是，39%的血清陰性受試者至少有1例痰陽性與RAI抗體，支持RAI自身抗體可以在肺內(nèi)局部生成，也可提示RA患者肺臟受累[26]。國內(nèi)王秋月[27]等指出甲亢可引起肺功能的改變，其改變類似于限制性通氣障礙，推測由于肌肉病變和代謝率的增高所致。

3.3 其他

近來有研究指出RA合并甲狀腺疾病可累及神經(jīng)系統(tǒng)[28]，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)。神經(jīng)精神癥狀在RA中很常見，包括抑郁、認(rèn)知功能障礙、行為改變、脊髓受壓和周圍神經(jīng)受累[29]。甲狀腺炎與神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)系在文獻(xiàn)中已被廣泛認(rèn)識，其中腕管綜合征(CTS)是這一關(guān)系的原型。CTS是由于中位神經(jīng)受到壓迫而產(chǎn)生的結(jié)果，這種壓迫可由外部或內(nèi)部的壓迫引起，如代謝紊亂、肌腱炎、腕關(guān)節(jié)滑膜炎、妊娠或內(nèi)分泌紊亂中的橫韌帶增厚，其在一般人群中的患病率估計為3.8%左右[30]。

4 結(jié)語

本文針對RA合并甲狀腺疾病作了進(jìn)一步的闡述，RA合并甲狀腺疾病可累及多個器官和系統(tǒng)，對以RA入院的患者，應(yīng)常規(guī)行甲狀腺檢查，進(jìn)一步明確是否合并甲狀腺疾病，避免延誤診斷，從而盡早采取更積極的治療，改善預(yù)后。RA合并甲狀腺疾病的潛在機制尚需更多研究，以此來更有效的指導(dǎo)臨床。