缺血性卒中合并腦微出血的抗栓治療研究進(jìn)展

王萌，郭愛(ài)紅，杜培培，加艷，賀慧芬，閆歡，王丙聚*

(1.延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 咸陽(yáng)；2.延安大學(xué)醫(yī)學(xué)院，陜西 延安)

0 引言

腦 微 出 血(cerebral microbleeds，CMBs) 是 腦 小 血 管病變的影像學(xué)標(biāo)志之一，隨著影像技術(shù)的發(fā)展，CMBs 相關(guān)研究越來(lái)越多。近期關(guān)于合并CMBs 的急性缺血性卒中(acuteischemicstroke，AIS)患者抗栓治療的安全性受到了廣泛關(guān)注，抗栓治療在是否增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)和是否獲益大于風(fēng)險(xiǎn)方面存在很大爭(zhēng)議。本文就CMBs 的定義及流行病學(xué)特征、發(fā)生機(jī)制及抗栓治療的進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為臨床醫(yī)生全面評(píng)估抗栓治療獲益及風(fēng)險(xiǎn)、并制定合理的治療方案提供指導(dǎo)意見(jiàn)。

1 CMBs 的定義及在流行病學(xué)特征

CMBs 主要是腦內(nèi)微小血管滲漏或破裂所致的含鐵血黃素和鐵蛋白沉積在血管周?chē)?，表現(xiàn)為微小出血的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害，臨床上一般無(wú)明顯的癥狀。CMBs 通常最先由影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，典型表現(xiàn)是T2*-GRE 或SWI 上直徑為2～10mm 的圓形或卵圓形的低信號(hào)病變，邊界清晰，周?chē)鸁o(wú)水腫[1]。2008 年在健康人群中篩查CMBs 的發(fā)生率為11.1%，2015 年再次篩查時(shí)增至18.7%[2]。鹿特丹掃描研究發(fā)現(xiàn)CMBs 總體患病率較高，且隨年齡增長(zhǎng)而增加，60～69 歲患病率為17.8%，80 歲以上時(shí)增至38.3%[3]。CMBs 在急性缺血性卒中患者中的發(fā)病率為22.9%～43.6%，在腦出血患者中的發(fā)病率為51.8%～82.5%，在混合性腦卒中患者中發(fā)病率為41.2%～70.2%[4]。不同種族間CMBs 的發(fā)生率也有差異，亞洲人群中的發(fā)生率約為4.6%，而其他種族人群中約為5.3%[5]。

2 CMBs 的發(fā)病機(jī)制

CMBs 的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前大多認(rèn)為可能是繼發(fā)于長(zhǎng)期存在的高血壓或組織中淀粉樣蛋白沉積對(duì)血管壁的損傷[6]。高血壓主要引起腦小動(dòng)脈硬化，透明物質(zhì)沉積，纖維素樣壞死，微血管血液外滲，局部微小血管形成動(dòng)脈瘤破裂，從而引起CMBs 形成[7]。高血壓患者中CMBs 的發(fā)生率相對(duì)較高，多累及大腦深部穿支動(dòng)脈，病灶多位于深部或幕下區(qū)，與白質(zhì)高信號(hào)、血脂異常、吸煙、抗血小板藥和高HCY 等引起腦血管疾病的危險(xiǎn)因素關(guān)系密切[8]。Igase 等人報(bào)道CMBs與收縮壓呈正相關(guān)[9]，Lyu 等人則認(rèn)為舒張壓和收縮壓均為CMBs 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。腦淀粉樣血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是指由于血管壁的中膜和外膜發(fā)生淀粉樣蛋白沉積，從而導(dǎo)致局部小血管壞死和破裂出血[7]，研究發(fā)現(xiàn)總是在Aβ 蛋白沉積區(qū)域最先出現(xiàn)CMBs 病灶[11]，也有研究認(rèn)為腦淀粉樣血管病是僅局限于腦葉出血的危險(xiǎn)因素[12]，Rannikm 等人的研究表明ApoEε4 等位基因是腦淀粉樣變性的危險(xiǎn)因素[13]。Koo 等人研究發(fā)現(xiàn)阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)可能會(huì)引起CMBs 的發(fā)生[14]，此外炎性反應(yīng)可能也是CMBs 形成的重要影響機(jī)制，研究發(fā)現(xiàn)在深部和大葉部位CMBs 與hsCRP，IL-6 和IL-18 增高相關(guān)[15]，血腦屏障被破壞、內(nèi)皮功能障礙、遺傳因素等均可能參與病變[16]。CMBs的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，目前研究多認(rèn)為高血壓及腦淀粉樣血管病是腦微出血的主要發(fā)病機(jī)制，其它因素可能也起到了重要的影響，需要進(jìn)一步的深入研究。

3 CMBs 對(duì)抗栓治療的影響

對(duì)于AIS 患者進(jìn)行抗栓治療可能引起出血，但放棄治療又有缺血性卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)CMBs 患者使用抗栓治療是一個(gè)棘手但又不得不面對(duì)的臨床難題，因此評(píng)估治療的獲益與風(fēng)險(xiǎn)具有重要的臨床指導(dǎo)意義。

3.1 CMBs 對(duì)靜脈溶栓的影響

急性缺血性卒中發(fā)生在4.5 小時(shí)內(nèi)且無(wú)靜脈溶栓禁忌癥時(shí)首選溶栓治療，但可能出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥--顱內(nèi)出血，評(píng)估靜脈溶栓的獲益與風(fēng)險(xiǎn)對(duì)于制定方案及判斷病人預(yù)后至關(guān)重要。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，CMBs 的存在(特別是高負(fù)荷和腦葉位置)是3 個(gè)月不良預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，并可能增加卒中再通后的腦出血風(fēng)險(xiǎn)[17]。Soo 等的研究納入了908 例中國(guó)AIS 患者，得出結(jié)論，腦出血的發(fā)生率和死亡率隨CMBs 數(shù)量的增加而增加，在CMBs ≥5 個(gè)的患者中，腦出血的發(fā)生和死亡風(fēng)險(xiǎn)似乎超過(guò)了溶栓治療的益處[18]。然而，也有研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)存在超過(guò)10 個(gè)CMBs 時(shí)，靜脈溶栓后腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加[19]。Wilson 等進(jìn)行的一項(xiàng)隊(duì)列研究匯總分析表明，近期發(fā)生缺血性卒中或TIA 的患者，不論CMBs 的數(shù)量、分布以及所接受的抗栓治療的類(lèi)型如何，腦微出血與隨后發(fā)生腦出血的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比缺血性卒中更大，后續(xù)發(fā)生缺血性卒中的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均顯著高于顱內(nèi)出血[20]。但是也有研究認(rèn)為CMBs并不增加靜脈溶栓后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[21,22]，還有一些研究者認(rèn)為接受靜脈溶栓治療的急性缺血性卒中患者腦出血的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其臨床意義尚未確定，將CMBs 的存在作為靜脈溶栓的禁忌癥還不夠令人信服[23,24]。2019 年AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南指出：對(duì)于≤10 個(gè)CMBs 的患者靜脈溶栓是合理的；而＞10 個(gè)CMBs 患者靜脈溶栓治療獲益無(wú)法確定[25]。

綜上所述，CMBs 在一定程度上會(huì)影響靜脈溶栓病人的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)及其預(yù)后，但對(duì)于有靜脈溶栓治療適應(yīng)證的AIS 患者不能因?yàn)榇嬖贑MBs 就放棄溶栓治療。CMBs 病灶越多時(shí)其出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)可能性越高，多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)＞10 個(gè)CMBs 的患者溶栓風(fēng)險(xiǎn)增加，但其獲益與風(fēng)險(xiǎn)仍需要更多的研究來(lái)明確。

3.2 CMBs 對(duì)抗血小板治療的影響

抗血小板藥物廣泛應(yīng)用于臨床，對(duì)心腦血管疾病預(yù)防及治療意義重大，腦出血是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥，一旦發(fā)生就可能危及生命。多項(xiàng)研究表明在使用抗血小板藥物的AIS 患者中CMBs 的存在可能會(huì)顯著增加隨后發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)[26,27]。Qiu 等人的研究分析發(fā)現(xiàn)，接受抗血小板治療的患者中合并CMBs 時(shí)較無(wú)CMBs 者腦出血發(fā)生率明顯增高，而且單純腦葉CMBs 發(fā)生腦出血的風(fēng)險(xiǎn)高于非腦葉CMBs[28]。一項(xiàng)來(lái)自內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的研究發(fā)現(xiàn)，服用阿司匹林、氯吡格雷均會(huì)增加CMBs 和腦出血風(fēng)險(xiǎn)，且這兩種藥物引起的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)明顯差異，長(zhǎng)期接受(＞5 年)阿司匹林和氯吡格雷治療的患者發(fā)生CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)高于短期治療者[29]。Wang 等人的研究顯示，與單獨(dú)使用阿司匹林相比，雙抗治療并未導(dǎo)致CMBs 數(shù)量的增加[30]。也有研究表明CMBs 的存在只與阿司匹林有關(guān)，與氯吡格雷、西洛他唑和噻氯匹定無(wú)關(guān)[31]。并不是所有的研究都觀察到存在CMBS 的患者使用抗血小板藥物出血風(fēng)險(xiǎn)增加，Imaizumi 等人的研究認(rèn)為抗血小板藥物的使用對(duì)CMBs患者腦出血的發(fā)生無(wú)顯著影響[32]。

目前指南未對(duì)合并CMBs 的缺血性腦卒中患者抗血小板治療提供明確的指導(dǎo)意見(jiàn)，當(dāng)腦微出血患者需要使用抗血小板藥物治療時(shí)，必須綜合評(píng)估其出血風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎但不是禁忌性使用抗血小板藥物。同時(shí)，與其他血小板藥物相比，阿司匹林是否與CMBs 的高風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，值得進(jìn)一步臨床研究來(lái)確定。

3.3 CMBs 對(duì)抗凝治療的影響

合并房顫的缺血性卒中患者CMBs 的發(fā)生率約為30%[33]。目前抗凝藥物是心源性腦卒中防治的關(guān)鍵治療方法，出血是其嚴(yán)重的不良后果，因此深入了解CMBs 與抗凝治療關(guān)系對(duì)臨床醫(yī)生制定診療方案具有重要意義。Cromis-2是一項(xiàng)針對(duì)伴有房顫的缺血性腦卒中或TIA 患者進(jìn)行抗凝治療的研究，結(jié)果表明CMBs 與顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)[34]。Charidimou 等人的研究認(rèn)為使用香豆素類(lèi)抗凝藥物的病人CMBs 發(fā)生率更高，并且多出現(xiàn)于幕下及深部腦組織[35]。Cheng 等人研究發(fā)現(xiàn)華法林增加患者新發(fā)CMBs 的風(fēng)險(xiǎn)，且與嚴(yán)格的腦葉CMBs 相關(guān)性更高[36]。香港大學(xué)研究認(rèn)為≥5 個(gè)微量出血與既往抗血小板和抗凝治療獨(dú)立相關(guān)，而混合部位微量出血與高血壓和既往抗凝治療獨(dú)立相關(guān)，但CMBs 的負(fù)荷和部位都不能預(yù)測(cè)缺血性卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[37]。來(lái)自首都醫(yī)科大學(xué)北京天壇醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的回顧性研究，得出結(jié)論，CMBs合并非瓣膜性房顫所致心源性腦栓塞的抗栓治療不會(huì)增加腦出血事件和死亡的風(fēng)險(xiǎn)[38]，Wang 等的研究得出了相似的結(jié)論，此外他們還發(fā)現(xiàn)接受口服抗凝劑治療的患者比未接受的患者存活率更高[39]。新型口服抗凝藥比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班等在臨床上的應(yīng)用逐漸增多，多項(xiàng)研究顯示新型口服抗凝藥并不增加新發(fā)CMBs 風(fēng)險(xiǎn)[40,41]。

目前關(guān)于CMBs 與華法林治療后腦出血的發(fā)生率爭(zhēng)議較大，考慮到房顫的高危害，建議行抗凝治療，但CMBs ≥5 個(gè)時(shí)使用華法林可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)，需謹(jǐn)慎評(píng)估其風(fēng)險(xiǎn)與獲益，當(dāng)使用華法林的出血風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高時(shí)可以考慮新型抗凝藥。值得注意的是，雖然目前研究表明新型口服抗凝藥物并不增加新發(fā)CMBs 風(fēng)險(xiǎn)，但所納入的樣本量均較小，結(jié)論仍需要大樣本及更長(zhǎng)時(shí)間的研究觀察以進(jìn)一步證實(shí)。同時(shí)，CMBs 的負(fù)荷及部位與抗凝治療之間的關(guān)系并不清楚，需要進(jìn)一步研究探討。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，CMBs 抗栓治療后出血轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加，尤其是CMBs ≥10 個(gè)時(shí)，但多數(shù)情況下還不足以作為改變抗栓治療方案的依據(jù)，也有研究指出CMBs 并不增加急性缺血性卒中患者抗栓治療后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，因此仍然是一個(gè)有待探索的問(wèn)題。期待接下來(lái)有更多的研究去探索腦微出血發(fā)病機(jī)制，明確血壓、淀粉樣變、血腦屏障破壞、炎癥因子、遺傳等與CMBs 的關(guān)系，根據(jù)發(fā)病機(jī)制尋找有效的預(yù)防及治療手段。同時(shí)仍需進(jìn)行大規(guī)模、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的研究以進(jìn)一步明確CMBs 及其部位與負(fù)荷與卒中抗栓治療的關(guān)系，從而對(duì)卒中防治提供更可靠的決策依據(jù)。