治療放射性腸炎的研究進(jìn)展

蘭琴，要文，魏玉霞

(1. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)，內(nèi)蒙古 呼和浩特；2. 內(nèi)蒙古自治區(qū)中醫(yī)藥研究所，內(nèi)蒙古 呼和浩特)

0 引言

放射性腸炎(RE)是腹盆腔惡性腫瘤經(jīng)放射治療后出現(xiàn)的一種嚴(yán)重并發(fā)癥。根據(jù)《2018 全球癌癥統(tǒng)計(jì)報(bào)告解讀》[1]顯示，2018 年我國(guó)癌癥發(fā)病人數(shù)約占全球該年發(fā)病的23.7%，每年癌癥發(fā)病人數(shù)仍在上漲，其中需要放射治療的患者居多，而放療是引起放射性腸炎的罪魁禍?zhǔn)住?jù)相關(guān)報(bào)道稱(chēng)[2]，RE的發(fā)生與照射時(shí)間、劑量、部位等基本為正相關(guān)，且當(dāng)照射劑量大于40Gy 時(shí)，發(fā)病率會(huì)逐漸增加，當(dāng)照射劑量繼續(xù)增大時(shí)，發(fā)病率則迅速增加。RE 分為急性和慢性，急性RE 發(fā)生在照射后1 周至1 月內(nèi)，慢性RE 發(fā)生在放療后6 個(gè)月至2 年，慢性期多由急性期遷延而來(lái)，或直接照射半年后引起局部組織缺血所致。臨床表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、里急后重、膿血便等，目前腸鏡輔助檢查較為可靠，鏡下可見(jiàn)[3]：急性期腸道黏膜充血、水腫，甚至有潰瘍形成，觸之易出血；慢性期黏膜水腫、蒼白、呈顆粒狀。

1 發(fā)病機(jī)制

放射性腸炎可累及小腸、結(jié)腸、直腸，但其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚未完全明確。眾醫(yī)家研究發(fā)現(xiàn)RE 的主要發(fā)病機(jī)制是腸屏障的破壞。腸屏障包括機(jī)械屏障、微生物屏障、免疫屏障、化學(xué)屏障等，正常情況下，腸道內(nèi)存在多種多樣的細(xì)菌，構(gòu)成一個(gè)巨大而復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，能夠有效阻止病原體的入侵。電離輻射可對(duì)腸屏障造成直接或間接損傷，這是引起放射性腸炎的主要因素。有學(xué)者[4]發(fā)現(xiàn)腹盆腔經(jīng)放射線照射后使未分化的細(xì)胞過(guò)度增生、變性和壞死，中斷了腸絨毛表面的細(xì)胞供應(yīng)，從而導(dǎo)致腸道上皮層缺失、腸道通透性增加，而腸道通透性增加與腸黏膜屏障功能受損密切相關(guān)；其次腸道菌群失調(diào)與腸道炎癥互為因果；還有學(xué)者[5]認(rèn)為，NF—KB 因子的激活是炎癥反應(yīng)最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，該過(guò)程可引起一系列基因轉(zhuǎn)錄：促炎細(xì)胞因子、促血管生成的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等，這些基因產(chǎn)物對(duì)黏膜損傷起到重要的作用。TFF3 是放射性腸炎的是杯狀細(xì)胞特異性分泌的小分子多肽，能夠保護(hù)胃腸黏液層，促進(jìn)受損腸黏膜修復(fù)，而放射線會(huì)造成TFF3 缺失，這也可能是放射性腸炎的發(fā)病因素之一[6]。

2 西醫(yī)治療放射性腸炎

隨著放療患者的增加，放射性腸炎的人數(shù)也不斷上升。《中國(guó)放射性直腸炎診治專(zhuān)家共識(shí)(2018 版)》[7]中指出，治療放射性直腸炎主要有以下8 點(diǎn)：心理治療、飲食原則、營(yíng)養(yǎng)治療、藥物治療、保留灌腸、甲醛局部治療、高壓氧治療、手術(shù)治療等，此處重點(diǎn)對(duì)內(nèi)科治療加以介紹。第一，抗炎類(lèi)藥物：1.非甾體消炎藥(柳氮磺胺吡啶、巴柳氮、美沙拉嗪、奧沙拉嗪等)；2.類(lèi)固醇類(lèi)藥物(潑尼松龍、倍他米松及氫化可的松)，二者可以單獨(dú)使用或聯(lián)合應(yīng)用，可口服也可灌腸。第二，抗生素類(lèi)藥物，在高度懷疑腸道敏感菌感染時(shí)可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)使用抗生素治療7-10 天。第三，益生菌治療，常用益生菌有乳桿菌、雙歧桿菌、腸球菌及乳酸菌等。第四，抗氧化劑：維生素A、維生素C、維生素E 以及己酮可可堿等，能夠有效的清除氧自由基。第五，止瀉藥。第六，生長(zhǎng)抑素，如奧曲肽。西醫(yī)治療往往存在效果不佳，易復(fù)發(fā)，不良反應(yīng)大，治標(biāo)不治本等問(wèn)題。

3 中醫(yī)治療放射性腸炎

中醫(yī)對(duì)放射性腸炎并無(wú)歷史記載，但就其發(fā)病癥狀腹痛、腹瀉、膿血便、里急后重等，將其歸屬于“腹痛”、“泄瀉”、“痢疾”、“腸風(fēng)”等疾病范疇。目前對(duì)放射性腸炎的研究大多都停留在臨床癥狀的緩解上，對(duì)作用機(jī)制研究較少，因而沒(méi)有統(tǒng)一的理法方藥，但萬(wàn)變不離其宗，各醫(yī)家一致認(rèn)為惡性腫瘤久病不愈元?dú)庖褌?，屬虛，而放射線屬于中醫(yī)中的火、熱、毒邪，機(jī)體感受火熱毒邪致實(shí)邪閉阻腸俯屬實(shí)，故該病病機(jī)總屬本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜，治療以扶正祛邪為主。

中醫(yī)治療是放射性腸炎的特色療法，近幾年收效甚佳?！斗派湫灾蹦c炎(腸澼)中醫(yī)診療專(zhuān)家共識(shí)(2017 版)》[8]指出，放射性直腸炎的中醫(yī)治療方法有單純中藥口服、單純中藥灌腸及二者結(jié)合，二者結(jié)合效果最佳，另外將放射性直腸炎分為整體分證論治和局部分證論治，整體分證論治包括熱毒傷絡(luò)(方用葛根芩連湯、芍藥湯、白頭翁湯)、寒熱錯(cuò)雜(方用半夏瀉心湯加減、烏梅丸)、脾虛濕滯(方用參苓白術(shù)散、附子理中湯)、脾腎陽(yáng)虛(方用四神丸、真人養(yǎng)臟湯)、陰虛津虧(方用六味地黃丸)等，局部論證中則分為熱毒傷絡(luò)和熱毒傷絡(luò)夾瘀證。放射線損傷腸黏膜是放射性腸炎發(fā)生的主要原因，所以保護(hù)腸黏膜至關(guān)重要，如有研究[9]表明大黃素可通過(guò)抑制NF-kB 和TNF-α 等炎癥因子的表達(dá)，而減少腸缺血再灌注和胃腸道炎癥，可抑制胃腸道黏膜的自噬和凋亡并可促進(jìn)損傷后胃腸道黏膜上皮細(xì)胞的增殖，對(duì)胃腸道黏膜上皮有直接保護(hù)作用。曹陽(yáng)[10]等以小鼠為研究對(duì)象，認(rèn)為肉豆蔻揮發(fā)油可抑制放射引起的腸組織絨毛長(zhǎng)度、黏膜及腸壁厚度的減少，其機(jī)制可能與抑制放射造成的IL-8 高表達(dá)和抑制NF-κB 通路激活有關(guān)。楊成等[11]研究痛瀉要方對(duì)大鼠腸腸黏膜的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)照射后的大鼠腸黏膜受損(變薄、水腫、糜爛、腺管排列紊亂、結(jié)構(gòu)破壞)，同時(shí)有大量炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，但經(jīng)痛瀉要方灌胃給藥后，受損腸黏膜絨毛逐漸恢復(fù)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)情況得到改善，同時(shí)改善大鼠的精神狀態(tài)、食量、腹瀉、膿血便等癥狀，還明顯降低了大鼠的空腸NO、IL-6 及TNF-α 活性，提高IL-10 含量，說(shuō)明痛瀉要方可能是通過(guò)降低促炎因子含量、減輕腸組織炎性反應(yīng)起到治療作用的。關(guān)于烏梅丸治療放射性腸炎的研究及報(bào)道較多，如吳煜教授[12]認(rèn)為治療放射性腸炎時(shí)需結(jié)合患者惡性腫瘤的疾病本質(zhì)，即正氣虧虛，癌毒與放射線熱毒結(jié)聚，運(yùn)用烏梅丸加減治療放射性腸炎，證屬正氣虛損的寒熱錯(cuò)雜型，有寒熱并調(diào)、補(bǔ)瀉兼施并兼顧標(biāo)本之功，取得一定療效；聶欣寧等[13]分別將烏梅丸合駐車(chē)丸與康復(fù)新液和硫糖鋁口服混懸液灌腸對(duì)比，結(jié)果顯示總有效率分別為99.00%、77.5%、75.00%；李卓虹等[14]將芍藥湯與康復(fù)新液+地塞米松灌腸治療RE 進(jìn)行對(duì)比，總有效率分別為89.9%和59. 9%，經(jīng)腸鏡檢查顯示總有效率分別為90%和60%，得出芍藥湯能提高急性放射性直腸炎的臨床療效、促進(jìn)腸黏膜修復(fù)、提高生活質(zhì)量，也暗示了中藥灌腸治療放射性腸炎優(yōu)于西藥。張琨等[15]認(rèn)為四君子湯可改善大鼠小腸病變組織，降低血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子和白介素-33 表達(dá)水平。蔣益蘭教授[16]認(rèn)為放射性腸炎患者元?dú)夂膿p，脾胃虛弱，感受放射線之邪后邪熱熏灼腸腑，熱毒蘊(yùn)結(jié)，故以健脾益氣、解毒涼血為主，方以四君子湯加減為基礎(chǔ)治療后，療效確切。胡岳然[17]等指出參苓白術(shù)散能夠預(yù)防放射性腸炎的發(fā)生。董森等[18]用真人養(yǎng)臟湯合桃花湯治療脾腎虛寒型RE，并全部停用其他藥物及方法，療效顯著。

4 中西醫(yī)治療放射性腸炎

關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療RE 的相關(guān)報(bào)道較多，且效果良好。朱利偉等[19]在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上選參苓白術(shù)散、葛根芩連湯、四神丸、痛瀉要方等保留灌腸，研究表明中西醫(yī)結(jié)合治療RE 不良反較少，有效率高于純西醫(yī)治療。劉亞杰等[20]對(duì)參苓白術(shù)散加減治療放療效進(jìn)行了Meta 分析，顯示參苓白術(shù)散組臨床癥狀和黏膜病理改善情況均較西藥治療效果明顯。耿翠翠等[21]在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上使用八珍湯合葛根芩連湯對(duì)比發(fā)現(xiàn)，CD4+、CD4+/CD8+、IgA、IgG、IgM 等相關(guān)指標(biāo)明顯升高，而CD8+水平則明顯降低，腸道炎癥狀態(tài)明顯減輕，血清中CRP、IL-6、TNF-α、PCT 水平均明顯降低，同時(shí)治愈率和有效率明顯高于對(duì)照組。吳中平等[22]在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上，服用四君子湯合葛根芩連湯加減的湯劑，結(jié)果顯示治療組痊愈率、總有效率均高于對(duì)照組(P＜0.05)。

5 討論

從以上分析可以看出，目前中醫(yī)治療放射性腸炎以辨證施治為原則，隨證選方加減，其中應(yīng)用廣泛的方劑有：烏梅丸、參苓白術(shù)散、四君子湯、葛根芩連湯、痛瀉要方、芍藥湯、真人養(yǎng)臟湯、四神丸等，療效可觀；通過(guò)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療放射性腸炎效果顯著，值得推廣；另外，RE 中藥口服結(jié)合保留灌腸效果更佳；從平衡腸道菌群方面入手，能夠有效預(yù)防RE的發(fā)生，加快RE 的治療。

關(guān)于放射性腸炎還存在以下問(wèn)題：第一，由于研究中醫(yī)治療放射性腸炎大多停留在臨床療效上，對(duì)具體藥物成分的分子作用了解甚少，且在加減過(guò)程中，中藥及計(jì)量變化存在差異，樣本量少等，使得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性不高；第二，關(guān)于放射性小腸及結(jié)腸炎尚未提出診療共識(shí)；第三，有學(xué)者提出關(guān)于RE 具體發(fā)生機(jī)制還未完全明確，而總結(jié)近三年研究發(fā)現(xiàn)，此項(xiàng)研究依然較少；第四，《靈樞·逆順》：“上工治未病，不治已病”，可見(jiàn)治未病是重中之重，因此要大力發(fā)展中醫(yī)治療優(yōu)勢(shì)，未病先防是關(guān)鍵。