增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者圍手術(shù)期臨床用藥的研究進(jìn)展

趙海金，趙夏海，唐雪珊，張瓊芳，楊俊

(廣西梧州市工人醫(yī)院眼科，廣西 梧州)

0 引言

增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)是糖尿病患者嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥之一。其主要臨床特征為新生血管致使玻璃體視網(wǎng)膜纖維化。其發(fā)病機(jī)制與炎癥因子的釋放和血管生長因子過度表達(dá)等因素有關(guān)[1]。糖尿病患者中PDR 發(fā)病率約為2.8%[2]，PDR 為糖尿病患者致盲的主要原因之一。PDR 比較常用的治療方法為玻璃體切除聯(lián)合全視網(wǎng)膜激光光凝治療。但該治療過程中易出現(xiàn)術(shù)中出血、術(shù)后再次出血、纖維血管膜殘留、視網(wǎng)膜脫離、醫(yī)源性裂孔、黃斑水腫等并發(fā)癥均可導(dǎo)致視力失敗甚至視力喪失[3]。目前對(duì)于如何確定圍手術(shù)期臨床用藥方法以及用藥時(shí)機(jī)以達(dá)到有效減少術(shù)中出血、提高術(shù)后視力、降低術(shù)后再出血率[4]尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)針對(duì)增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體圍手術(shù)期臨床用藥方法以及用藥時(shí)機(jī)研究進(jìn)展做一綜述，以期為臨床的診療提供參考。

1 不同藥物治療增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變

1.1 抗VEGF 藥物

大量臨床實(shí)驗(yàn)表明玻璃體腔內(nèi)抗VEGF 藥物可抑制新生血管形成，減輕水腫，減少滲出，有利于穩(wěn)定及提高PDR 患者視力。目前抗血管內(nèi)皮生長因子(anti - VEGF) 藥物的應(yīng)用徹底改變了玻璃體視網(wǎng)膜疾病的治療方案，玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物治療正逐漸成為主要的治療方法。其中雷珠單抗(Ranibizumab)、康柏西普(Conbercept)、哌加他尼鈉(Pegaptanib)、貝伐單抗(Bevacizumab) 四種抗VEGF 藥物為最常用。

1.1.1 注射用雷珠單抗

雖然抗血管內(nèi)皮生長因子可以減少新生血管，但其可以引起新生血管機(jī)化。雷珠單抗是一種人源化重組抗VEGF 抗體片段，分子量為48kDa。雷珠單抗可以結(jié)合并抑制所有已知的具有生物活性的VEGF-A 片段，降低血管的滲透性，防止血管滲漏，抑制新生血管的形成。雷珠單抗是美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)其作為眼內(nèi)注射制劑治療新生血管性的年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)、糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)和視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)引起的黃斑水腫。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示雷珠單抗能減輕黃斑水腫，能快速、持續(xù)地改善患者視力且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[5,6]。RISE 和RIDE 聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)接受雷珠單抗治療的患者與對(duì)照組(盲)注射的患者比較，前者視力及黃斑中心凹厚度明顯改善[7]。REVEAL研究發(fā)現(xiàn)單用雷珠單抗治療的患者、雷珠單抗聯(lián)合激光治療的患者與單用激光治療的患者比較，前兩者最佳矯正視力均比后者明顯提高[8]。然而，在術(shù)前注射雷珠單抗也可能引起一些副作用。

1.1.2 注射用康柏西普

康柏西普是一種VEGF 受體與人免疫球蛋白Fc 段基因重組的融合蛋白，為抗VEGF 藥物家族的新成員。FDA 批準(zhǔn)其可用于治療新生血管性AMD、DME 和RVO?？蛋匚髌张cVEGF-A、VEGF-B、PLGF 有很高的親和力[9]，而且在玻璃體內(nèi)的半衰期更長[10-12]，因此，該制劑可能比單獨(dú)使用VEGF- A 抑制劑在抗新生血管形成中發(fā)揮更有效的作用。大量研究發(fā)現(xiàn)PDR 患者圍手術(shù)期玻璃體腔內(nèi)注射康柏西普可有效地降低新生血管的活性并促使其消退，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血及術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，增加手術(shù)的易行性，減少硅油填充率，同時(shí)可進(jìn)一步減輕黃斑水腫，使患者獲得更好的最佳矯正視力，為臨床治療PDR 開辟了一條新途徑[13,14]。

1.2 糖皮質(zhì)激素

目前臨床常用的糖皮質(zhì)激素類藥物有曲安奈德，地塞米松和氟輕松三種。其通過淋巴細(xì)胞、多形核白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等發(fā)揮眼部抗炎作用，抑制磷脂釋放花生四烯酸，降低血管通透性，抑制上皮細(xì)胞的增生及新生血管的形成等。、注射用曲安奈德：曲安奈德(triameinolone acetonide，TA)是一種長效糖皮質(zhì)激素。曲安奈德在不同狀態(tài)眼內(nèi)的藥物半衰期不同，在未行玻璃體切除手術(shù)患者的眼內(nèi)藥物半衰期為18.6 天，在已行玻璃體切除手術(shù)患者的眼內(nèi)藥物半衰期為3.2天[15]。曲安奈德可抑制細(xì)胞免疫，減輕炎癥及早期毛細(xì)血管的擴(kuò)張，維持毛細(xì)血管的通透性，穩(wěn)定血-房水屏障，并且能限制纖維蛋白的滲出，抑制成纖維細(xì)胞分化和色素上皮細(xì)胞的增殖。曲安奈德藥理機(jī)制為通過抑制血管外基質(zhì)的轉(zhuǎn)換而誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能改變或死亡，或間接促進(jìn)炎癥細(xì)胞形成抗血管生成的刺激因子，防止新生血管的形成。Machemer，Yasuo Tano 最先思考并應(yīng)用曲安奈德進(jìn)行玻璃體內(nèi)注射，借助玻璃體腔儲(chǔ)存藥物，治療增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變等內(nèi)眼疾病[16,17]。另外利用振搖后地曲安奈德注射劑為乳白色混懸液特征，在玻璃體切除術(shù)中，曲安奈德附著便能清晰顯示透明的玻璃體，術(shù)中殘留玻璃體易于被識(shí)別，確保玻璃體在簡化手術(shù)操作的時(shí)侯亦能充分切除干凈。同時(shí)可以縮短手術(shù)的時(shí)間、增強(qiáng)手術(shù)的安全性，術(shù)后殘留的曲安奈德有利于消退黃斑水腫。目前曲安奈德的應(yīng)用是術(shù)中改善PDR 預(yù)后有效措施之一，但是曲安奈德對(duì)視網(wǎng)膜的長期影響仍然未知。

2 不同給藥方案治療增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)

2.1 術(shù)前用藥

手術(shù)前在玻璃體腔內(nèi)注射抗VEGF 藥物有利于減少手術(shù)中使用眼內(nèi)電凝、眼內(nèi)填充物和醫(yī)源性損傷，縮短玻璃體切除手術(shù)時(shí)間，提高患眼術(shù)后視力。馬先禎等[18]曾對(duì)48 只PDR 眼眼術(shù)前5～7d 玻璃體腔注射曲氨奈德0.1mL(40g/L)，治療PDR 效果良好，且無嚴(yán)重的并發(fā)癥。但該研究在術(shù)中玻璃體腔內(nèi)亦注入曲氨奈德(0.3～0.5mL)，故不能排除術(shù)中藥物的作用。大量的研究表明PDR 患者術(shù)前玻璃體腔注射雷珠單抗，能有效降低玻璃體切割手術(shù)中和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中電凝、眼內(nèi)填充物的使用率及醫(yī)源性裂孔發(fā)生率，提高患者的視力[19-21]。胡海濤等對(duì)84 例106 只PDR 眼研究表明行PPV 前玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗能顯著地降低黃斑厚度、血清VEGF、人生長停滯特異性蛋白6(GAS6)、人基質(zhì)細(xì)胞衍生因子-1(SDF-1)水平[22]。沈朝蘭等分別于手術(shù)前3 天和7 天注射雷珠單抗，結(jié)果治療效果無顯著差異[23]。對(duì)于抗VEGF 藥物的最佳給藥時(shí)機(jī)，由于缺乏相關(guān)前瞻性研究，仍存在爭(zhēng)議。多個(gè)隨機(jī)對(duì)照臨床研究將圍手術(shù)期注藥間隔設(shè)定為1-3 周[24-25]。研究表明PDR 患者在行玻璃體切除術(shù)之前輔助行康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射，能不同程度地促進(jìn)視網(wǎng)膜新生血管消退，減少血管中血液成分的滲漏，玻璃體出血快速吸收，降低手術(shù)難度。國內(nèi)林紅[26]、趙學(xué)軍[13]、韓文龍[27]等對(duì)術(shù)前1 周內(nèi)注射康柏西普聯(lián)合玻璃體切除術(shù)對(duì)PDR 的臨床效果進(jìn)行了研究分析，表明玻璃體切割術(shù)前應(yīng)用康柏西普可以易化手術(shù)操作，縮短手術(shù)時(shí)間，減少術(shù)中出血及醫(yī)源性裂孔等術(shù)中不良事件的發(fā)生，最終達(dá)到提高患者視力的目的。有研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前注射康柏西普能明顯降低術(shù)后新生血管性青光眼的發(fā)生率[28]。目前對(duì)糖尿病患者玻璃體切割術(shù)前康柏西普用藥時(shí)機(jī)的選擇尚存在一定的爭(zhēng)議。康柏西普相比雷珠單抗術(shù)前注藥輔助玻璃體視網(wǎng)膜手術(shù)，二者在視力及黃斑視網(wǎng)膜厚度(CMT)改善方面效果相當(dāng)[29]。PPV 聯(lián)合術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射Lucentis 較術(shù)前玻璃體腔內(nèi)注射TA 更能顯著減少PDR 患者PPV 術(shù)中出血量，降低電凝使用率、縮減手術(shù)時(shí)間，易化手術(shù)操作，降低手術(shù)難度，提高PDR 患者PPV治療效果[30]。

2.2 術(shù)中用藥

曲安奈德注入眼內(nèi)后其銀白色顆?？裳杆俑街诓Ａw皮質(zhì)及視網(wǎng)膜前膜上形成凝膠狀物質(zhì)，在玻璃體切除術(shù)中可以較清楚地辨認(rèn)玻璃體，便于較完全地切除玻璃體。李冬育[31]等對(duì)415 只眼PDR 手術(shù)時(shí)應(yīng)用曲安奈德，術(shù)后6 個(gè)月觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)中應(yīng)用曲安奈德染色后有利于玻璃體切除，有效減少術(shù)后并發(fā)癥及再手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)。周琰使等[32]研究發(fā)現(xiàn)玻璃體切除手術(shù)中應(yīng)用曲安奈德可通過降低機(jī)體t-PA 和u-PA水平及增加PAI-1 水平從而有效控制手術(shù)中視網(wǎng)膜出血，縮短手術(shù)時(shí)間，提高手術(shù)安全性。玻璃體切除手術(shù)后聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射曲安奈德，可以發(fā)揮后者抗炎和抗新生血管的作用，減輕黃斑水腫，有利于患者手術(shù)后視功能的恢復(fù)[33]。Faghihi等[34]研究證實(shí)對(duì)糖尿病性玻璃體積血患者分別行玻璃體切除術(shù)聯(lián)合球內(nèi)注射4mg 曲安奈德與單純玻璃體切除，前者能有效降低術(shù)后玻璃體再出血率。葉玲[35]等回顧性分析了60只增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變眼的治療，發(fā)現(xiàn)玻璃體手術(shù)聯(lián)合玻璃體內(nèi)注射治療曲安奈德明顯優(yōu)于僅進(jìn)行玻璃體手術(shù)，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德可以降低眼內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生及術(shù)后眼內(nèi)纖維素形成。在PDR 患者玻切術(shù)畢玻璃體腔注射雷珠單抗同樣也能收到很好的療效，能有效減輕黃斑水腫、減少術(shù)后出血等問題。趙明貴[36]等前瞻性研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前或術(shù)中雷珠單抗輔助玻璃體切除手術(shù)治療較未注射組療效更好，均能顯著降低黃斑中心凹厚度，改善DR 患者視力，顯著降低血清VEGF 水平，減少術(shù)中大出血、醫(yī)源性視網(wǎng)膜裂孔等并發(fā)癥的發(fā)生率。陳博[37]等人回顧性分析了12 例嚴(yán)重增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的病例發(fā)現(xiàn)玻璃體切割術(shù)后雷珠單抗注射對(duì)嚴(yán)重增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變患者有明顯的治療效果，可顯著提高手術(shù)成功率及視力，降低糖尿病黃斑水腫的發(fā)生率及術(shù)中和術(shù)后手術(shù)并發(fā)癥

2.3 術(shù)后用藥

玻璃體切除術(shù)后輔助行康柏西普玻璃體腔內(nèi)注射能為PDR 患者帶來獲益。林紅[26]等通過對(duì)187 例PDR 患者進(jìn)行分組研究發(fā)現(xiàn)無論是術(shù)前、術(shù)后或聯(lián)合應(yīng)用康柏西普，治療效果均優(yōu)于不應(yīng)用康柏西普，其中術(shù)后注射康柏西普治療效果最佳，提示術(shù)后應(yīng)用康柏西普能更加有效地控制晚期出血。另外一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究[38]發(fā)現(xiàn)，行玻璃體切割術(shù)PDR 患者術(shù)前和術(shù)后注射抗VEGF 藥物比較，術(shù)后給藥組其術(shù)后玻璃體出血發(fā)生率較術(shù)前組低。玻璃體切除術(shù)中輔助注射抗VEGF 藥物與曲安奈德相比，對(duì)手術(shù)預(yù)后及并發(fā)癥尚未有大樣本研究結(jié)論。

對(duì)于術(shù)前、術(shù)中及術(shù)后臨床用藥的療效比較在學(xué)術(shù)界尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。劉莉莉[39]等研究了57 例行玻璃體切除術(shù)的PDR 患者，對(duì)比了術(shù)前注射康柏西普、術(shù)前注射雷珠單抗、術(shù)畢注射康柏西普、空白對(duì)照組這四個(gè)組的臨床效果，得出了抗VEGF 藥物術(shù)前注射有助于玻璃體切除術(shù)效率提高、術(shù)畢注射有助于提高手術(shù)效果的結(jié)論。蔣勝群[40]對(duì)比了80 例玻璃體切除術(shù)前3-7d 給藥組與玻璃體切除術(shù)前畢給藥組的術(shù)后療效，說明了兩種給藥方式均可提高患者的視力，術(shù)前給藥組手術(shù)時(shí)間短于術(shù)中給藥組，但術(shù)前給藥組患者再積血和新生血管發(fā)生率均要高于術(shù)中給藥組，應(yīng)針對(duì)不同特點(diǎn)的患者制定個(gè)性化的治療方案。

綜上所述，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變玻璃體手術(shù)中輔助藥物，可以提高玻璃體切除術(shù)的手術(shù)效率，提高手術(shù)效果。同時(shí)也應(yīng)注意注射輔助藥物不同個(gè)體并發(fā)癥情況。