帕金森睡眠障礙的臨床研究進展

鄭怡，王洋洋，劉晶，邢津驍，湯繼芹

（1.濰坊醫(yī)學院，山東 濰坊；2.山東中醫(yī)藥大學，山東 濟南）

0 引言

帕金森?。≒arkinson disease，PD）是一種進行性的神經退行性疾病，可引起典型的運動癥狀，如靜止性震顫、強直、運動遲緩、姿勢不穩(wěn)和一些非運動性特征[1]。當前的帕金森病治療方向主要集中于治療運動癥狀，帕金森病患者、護理人員和醫(yī)療人員對非運動癥狀（Non-motor symptoms，NMS）的報道和認識不足，導致非運動癥狀的治療落后于運動癥狀的治療。有些NMS 可能比運動癥狀早15-20年出現，并對生活質量產生重大影響，因此解決NMS 至關重要，不容忽視[2]。

有研究表明[3]，高達98%的PD 患者伴隨至少有1 種NMS，其中睡眠障礙是最常見的。在一項對358 名PD 患者的橫斷面調查中[4]，多達30%的帕金森病患者未能向其醫(yī)療機構報告睡眠障礙；睡眠障礙的患病率在其他研究中高達40%，睡眠障礙與生活質量嚴重受損有關。因此需要采取進一步的干預措施，鼓勵帕金森病患者報告并治療睡眠障礙。

PD 的睡眠障礙的原因包括[5]日間過度嗜睡、阻塞性呼吸暫停、睡眠周期性肢體運動、快速眼動睡眠行為障礙、失眠癥、不寧腿綜合征和晝夜節(jié)律紊亂等等，了解PD 患者睡眠障礙的發(fā)病機制更有利于各類癥狀的總體改善，接下來就上述前四種因素進行綜述。

1 過度日間嗜睡（Excessive daytime sleepiness ,EDS）

過度日間嗜睡（EDS）是一種非運動性癥狀，是指在清醒時間不適當或不良的嗜睡，影響16%-50%的帕金森病患者。由于EDS 對生活質量和駕駛安全具有顯著的負面影響，因此充分了解該癥狀的發(fā)病機制是非常必要的[6]。

1.1 EDS 發(fā)病機制

導致EDS 的因素有很多，比如多巴胺能治療（特別是多巴胺能激動劑和高劑量的左旋多巴）、抗抑郁藥物、夜間睡眠障礙、晝夜節(jié)律紊亂、精神癥狀和自主神經功能障礙（夜尿多，體位性低血壓）等都能導致PD 患者發(fā)生EDS[7]。學者Sang Won Yoon[8]利用PET 手段觀察PD 患者丘腦的標準化攝取值比值 （standardized uptake value ratios，SUVRs）。由于放射配體與丘腦、紋狀體、腦干具有結合特性，SUVRs 減少意味著神經回路受到損害。其研究結果顯示丘腦SUVRs 與Epworth 嗜睡量表（分數越高EDS 越嚴重）呈顯著負相關，提示EDS 的發(fā)病機制與丘腦的損傷有密切關系。另外有學者[6]利用MRI 觀察到：PD 患者中伴有EDS 人群大腦中右側殼核和左側蒼白球出現肥大性改變，提示PD-EDS 患者早期階段可能發(fā)生代償性機制，并且其肥大性改變將來可用于篩選PD-EDS 的生物學標記。

1.2 EDS 的檢測與治療

臨床上廣泛使用Epworth 嗜睡量表（Epworth sleepiness scale，ESS）評估EDS 的嚴重程度，用于確定一定時期內的睡眠嚴重程度。大多數研究[9]采用10分作為判斷嗜睡的標準，分數越高說明嗜睡程度越嚴重，當超過16分（滿分24分）時說明有危險性嗜睡。一些電生理測試則是診斷EDS 的金標準，例如：多次睡眠潛伏期測試（ Multiple Sleep Latency Test ，MSLT）和保持清醒測試（maintenance of wakefulness test，MWT）。前者用于評估入睡的能力，后者則用于度量患者保持清醒的能力。當PD 患者表現出嗜睡癥狀時，MSLT 可以顯示平均睡眠潛伏期和陣發(fā)性睡眠時間，用于鑒別診斷嗜睡癥。此外，24 小時連續(xù)睡眠記錄或至少1周的活動記錄也可用于診斷PD 中的EDS[3,9]。學者Daniel J[2]把全球動力學公司（Global Kinetics Corporation）開發(fā)的可穿戴傳感器帕金森運動描記器（The Parkinson’s KinetiGraph，PKG）應用到EDS 患者中，證實了PKG 能用于檢測患者的靜止時間百分比，可以反映患者的日間嗜睡時長。

對于EDS 的治療，非藥物治療方面有光療法和重復經顱磁刺激。光療法是通過影響患者晝夜節(jié)律系統(tǒng)和促進多巴胺釋放來改善帕金森病的嚴重程度、日間的警覺性、夜間的睡眠質量或睡眠碎片。光療和重復經顱磁刺激都為非侵入性治療，兩者的副作用不大，且出現時長很短暫（比如：頭痛、惡心和輕躁）。重復性TMS（rTMS）直接誘導跨突觸神經元激活。高頻rTMS（＞5hz）可產生興奮性突觸后電位總和，增強大腦皮層興奮性，而低頻rTMS（＜1hz）則有相反的作用。rTMS 與腦電圖結合可能是治療阻塞性睡眠呼吸暫停、不寧腿綜合征、嗜睡癥、快速眼動睡眠行為障礙、夢游、外傷性腦損傷后睡眠-覺醒障礙和慢性失眠等睡眠障礙的有效方法。但目前還沒有研究集中于rTMS 治療PD 中EDS 的療效。如果非藥物治療策略不能改善EDS，可以考慮藥物治療。但很少有治療帕金森病患者EDS 的藥理學治療，主要因為在這方面缺少多中心臨床試驗。目前只有少量的研究證實了催眠促進劑（如莫達非尼和阿莫達尼）或興奮劑（如哌醋甲酯或右旋安非他命）能夠治療EDS[9]。

2 睡眠周期性肢體運動障礙（periodic limb movement during sleep,PLMS）

睡眠周期性肢體運動（PLMS），表現為睡眠期間的重復性運動，通常患者睡眠中四肢陣發(fā)性運動常與下肢不寧綜合征同時存在。典型表現為大姆趾背屈，常伴有踝關節(jié)、膝關節(jié)部分性屈曲，有時累及髖部[10]。它是一種常見的睡眠障礙，在普通人群中的患病率約為4%-11%[11]，在65歲以上的成年人中上升到約45%。PLMS 的嚴重程度也隨著年齡的增長而增加。據報道[12]，PLMS 的出現在病理生理學上與鈣通道和（或）多巴胺能系統(tǒng)的功能障礙有關。PLMS 可擾亂睡眠，并與日間過度嗜睡有關[1]。

2.1 PLMS 發(fā)生機制

年齡增長、吸煙和咖啡因的使用與PLMS 的惡化相關，在老年人、男性、使用抗抑郁藥的人和咖啡因使用量較高的人中，PLMI ≥10 的幾率較高[13]。PLMS 的病理生理學機制還沒有完全闡明，但目前，雙側脊髓模式發(fā)生器的抑制作用減弱和遺傳預處理被認為是PLMS 產生的原因[14]。研究表明[15]，多巴胺及其受體激動劑類藥物能改善PLMS 癥狀，提示PLMS 發(fā)病與中樞多巴胺系統(tǒng)障礙有關，也可能是與年齡相關的多巴胺能神經元功能減退導致患者產生PLMS。另一方面，阿片類藥物通過多巴胺介導作用于脊髓和脊髓上部（紋狀體）能有效緩解疼痛并改善動作行為的影響，由此說明，PLMS 與部分多巴胺系統(tǒng)功能障礙有關。

2.2 PLMS 的檢測手段

當周期性肢體運動指數（periodic limb movement index，PLMI）≥15 次/h 即可診斷為PLMS[16]。多導睡眠圖是量化PLMS 嚴重程度的金標準[1]，大部分研究都會采用多導睡眠圖PSG 來評價PLMS 的嚴重程度。雖然不寧腿綜合征和PLMS 的定義不同，但它們的治療方法非常相似。不寧腿綜合征和PLMS 也可能通過增加交感神經張力和睡眠碎片增加心血管風險[1]。多巴胺激動劑普拉克索、羅匹尼羅是不寧腿綜合征和PLMS 常用藥物，入睡前低劑量的攝入能夠改善癥狀，減少周期性腿動，提高睡眠質量[17]。目前大部分研究為觀察PLMS 與PD 之間的發(fā)病機制的關聯性，針對PD-PLMD 的治療方法較少見。

3 快速眼動睡眠行為障礙（Rapid eye movement sleep behavior disorder ，RBD）

快速眼動睡眠行為障礙（RBD）在快速眼動睡眠期間會導致肌肉失弛緩，出現各種復雜、過激的肢體運動，如拳打、腳踢、翻滾、喊叫或墜床等，可導致患者或床伴受傷[17]。其在普通成人中的患病率約為1%，而在帕金森患者中的患病率為20%- 50%[18]。RBD 作為PD 的先兆癥狀之一，會比PD 早出現10年以上[1]，并且可能在5-15年之內由單一的RBD 轉化為PD，故及時發(fā)現RBD，停止或減慢疾病惡化速度，對預防PD 的發(fā)生有著重要意義[19]。

3.1 RBD 發(fā)生機制

RBD 與調節(jié)REM 睡眠結構的腦橋延髓功能障礙有關，包括藍斑或亞藍斑復合體[3]。根據Braak分級[20]理論認為腦干核團包括藍斑下核在PD 早期即出現病變，而藍斑下核是REM 睡眠調控核心，其損害在RBD 的發(fā)生中起著至關重要的作用。另外PD-RBD 患者左側藍斑下核與右側中腦腹側存在功能連接減弱且與靜止性震顫、肌強直、運動遲緩評分呈負相關，提示此處功能連接減弱可引起PD-RBD 的運動障礙癥狀。

3.2 RBD 的檢測與治療

在診斷RBD 方面，主觀手段有RBD 睡眠行為障礙篩查問卷（RBD Sleep Behavior Disorder Screening Questionnaire），客觀手段有多導睡眠圖（polysomnography，PSG），并且將其記錄的肌電圖進行分析，該手段為RED 的診斷金標準[3]。

RBD 的治療首先是營造一個無安全隱患、安穩(wěn)平靜的睡眠環(huán)境，例如，在床上放置軟墊，用枕頭與床上的伴侶保持距離，并移除尖銳和潛在傷害性的物體。治療RBD 最常用的藥物是褪黑素和氯硝西泮，使用劑量沒有統(tǒng)一的指標，總體原則是由低開始，若癥狀沒有減輕則需要繼續(xù)增加用量，甚至需要同時使用兩種藥物。長期服用褪黑素和氯硝西泮會有早晨頭昏眼花和白天嗜睡的副作用（尤其是氯硝西泮），這也是患者隨訪內容的一部分。值得注意的是，三環(huán)類抗抑郁藥和選擇性5-HT 再攝取抑制劑的使用會增加引起RBD 發(fā)作的可能性。用藥后如發(fā)生紅細胞減少，應考慮停用這些藥物。與帕金森病的大多數其他運動問題不同，多巴胺能藥物的使用不會誘發(fā)RBD[21]。

4 阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea，OSA）

阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）是由反復的部分或全部上氣道的通暢性不佳，出現阻塞氣道而引起的，可導致睡眠中間歇性低氧血癥或呼吸暫停。它在普通人群和帕金森病患者中都很常見。目前，我國還沒有大規(guī)模的OSAs 流行病學調查。香港某中心老年人OSA 調查顯示[22]：156 人（66.7%）、102 人（43.6%）、70 人（29.9%）和45 人（19.2%）阻塞性睡眠呼吸暫停評分AHI 得分分別為5、10、15 和20/h，并且患病率與年齡成正相關。日本的一項研究表明[23]，帕金森病患者中AHI＞15 的睡眠呼吸暫停占22.4%。另一項亞洲研究[24]發(fā)現，15.1% 的帕金森病患者有輕度OSA，18.9%有中度OSA，15.1%有重度OSA。Yuan Shen[25]對293例中國的PD 患者進行回顧性研究發(fā)現帕金森病研究組有27.62%（AHI＞5）的睡眠呼吸暫停，其中輕度14.2%（34/239），中度6.7%（16/239），重度6.7%（16/239）。

4.1 OSA 發(fā)生機制

在普通人群中，肥胖人員有較高的風險患OSA；但在PD 患者當中，體重與OSA 的嚴重程度無關，這表明了普通人和PD 患者兩種人群的OSA 發(fā)病機制不同[3]。據報道[25]PD 患者中OSA 的致病因素有性別與年齡：大部分PD-OSA 患者為男性；患病率與年紀增長成正相關，并且與RED 低發(fā)病率有關。隨著年齡的增長，口腔部肌肉力量減退，上氣道發(fā)生塌陷的幾率就會增高，睡眠時咽部的阻力變大，并且負責維持呼吸通暢的負壓反射減少，進而導致患者發(fā)生了阻塞性睡眠呼吸障礙。其次，由于PD 患者的運動障礙引發(fā)的軀干姿勢異常和胸壁僵硬，導致限制性肺炎或者其他的上呼吸道和肺功能異常。最后，PD 患者中，神經元在腦干核部位大量丟失（腦干核參與睡眠生理學和呼吸控制），運動神經元功能喪失，支配口咽肌的周圍神經退行性改變，上述的原因都能導致PD 患者出現OSA[26]。阻塞性睡眠呼吸暫停導致的睡眠碎片可能損害睡眠的穩(wěn)態(tài)效應[27]。

4.2 OAS 的檢測與治療

患者只要呼吸暫停低通氣指數（apnea-ehypopnea index，AHI）≥15 次/h 就能夠被定義為OSA[27,28]。目前持續(xù)氣道正壓通氣（Continuous positive airway pressure，CPAP）是臨床上一致認為療效最好并且綠色無創(chuàng)的治療手段。CPAP 治療OSA 的作用機制主要為提供正壓氣流以對抗吸氣負壓，是一種方便可行的消除呼吸事件的手段，能夠很好地維持上氣道的通暢性[29]。并且有研究[27]指出CPAP 通過改善睡眠質量和血氧飽和度，能有助于通過降低這些對大腦的潛在下游影響而減緩PD 的運動功能障礙的惡化。

5 小結

帕金森患者的睡眠障礙致病原因有很多，嚴重影響其生活質量，且上述的癥狀除了單一出現還有可能會合并出現，如OSA 患者會伴發(fā)PLMS 等，臨床上應該先做出全面評估和詢問，辨別患者出現睡眠障礙的原因，定制以機制及患者為中心的治療方案，再進行針對性的治療。而部分MNS 比PD 早出現，及時的發(fā)現和篩查能夠有效預防和阻止PD 的發(fā)病與惡化，進一步的研究應該著重在MNS 的診斷工具上，對睡眠障礙的改善有著十分重要的意義。而在EDS 當中的光療法雖然普遍獲得了治療成效，但是具體的最佳介入時間、實施劑量，持續(xù)的時間目前仍未有一個統(tǒng)一的臨床標準，往后需要更多的大樣本，多中心臨床實驗數據進行標準參數的探討。褪黑素對RBD 的劑量原則上是由低到高，但有研究[18]指出長期使用4 毫克的褪黑素并不能減少PD-RBD。如何把握褪黑素能夠在副作用最小的情況下精準用量去改善PD-RBD 值得學者們往后繼續(xù)深入探究。

睡眠的中斷不僅會影響睡眠與日常生活的質量，更有可能加速神經退行性疾病的發(fā)展，我們應該認識到帕金森的高發(fā)病率與其發(fā)病后對家庭及患者造成的不便影響，需要更加重視睡眠障礙的篩查及診斷，這對于帕金森的預防和治療至關重要。